青云瑞晶

BTK——青云瑞晶靶点库蛋白

2024-01-17 分享

BTK蛋白是胞浆内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员,在B细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用,同时也是B细胞恶性肿瘤的治疗靶点。

青云瑞晶已完成BTK靶点蛋白的表达和结构解析。基于这些实验条件和库存蛋白,青云瑞晶将项目项目的交付时间缩短至1-2个月,并确保项目的成功交付。


BTK蛋白


编码Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)基因突变,会导致B细胞分化成熟障碍,无法由前B细胞分化为未成熟B细胞,进而造成外周血成熟B细胞缺失或数量减少,血清中各种免疫球蛋白同种型水平明显降低。由此引发X连锁无丙种球蛋白血症(X-Iinked agammaglobulinemia,XLA),一种原发性免疫缺陷病。该病症在1952年由Bruton医生首次发现,为了纪念Bruton医生,这个发生突变的激酶就被命名为Bruton’s tyrosine kinase,缩写为BTK。

 

BTK蛋白(UniprotIDQ06187)主要包含4个部分,分别是PH和Tec结构域,SH3结构域,SH2结构域和Kinase结构域。其中PH结构域包含转录因子BAP-135/TFII-I以及活性下调因子PIN1、IBTK的结合位点,同时也负责介导BTK与第2信使磷脂酰肌醇三磷酸((PIP3)的作用。Tec结构域与PH结构域相邻,包括BTK基序(Zn辅因子结合位点)、PKC-β结合位点以及富脯氨酸基序的保守区。Kinase结构域包含活化环、ATP结合位点、催化器以及变构抑制片段。BTK的活化(磷酸化)最初发生在Kinase结构域中的活化环中(Kinase结构域也是小分子抑制剂结合的靶点区域),进一步的活化发生在包含主要自磷酸化位点的SH2及SH3结构域中。这些SH结构域也包含BTK进行核质穿梭所需要的核定位信号(NLS)及核输出序列(NES)。





BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切,一方面,在恶性B细胞中,BCR通路十分活跃,B细胞处于异常增殖的状态,导致非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴白血病(CLL)等恶性肿瘤的发生与发展。有研究表明,慢性淋巴白血病 (CLL)中往往有BTK的过表达,且伴随其磷酸化水平的升高。对CLL小鼠模型的研究也发现,BTK基因缺陷型小鼠不会发生CLL,而BTK过表达的小鼠的CLL发生率和死亡率均显著升高。BTK在B细胞恶性肿瘤的生长、迁移等过程中发挥着重要的作用,因此是B细胞恶性肿瘤靶向治疗的优良靶点。另一方面,BTK在髓样细胞信号传导中也发挥着关键作用,中枢神经系统中的小胶质细胞被证明在多发性硬化中高水平表达BTK。

 

BTK抑制剂是一种很有前途的B细胞恶性肿瘤治疗药物,全球范围内多年以来的研发热度一直不减。目前全球共有5款BTK抑制剂上市,我国共有3款,分别是强生的伊布替尼(ibrutinib,2017年上市)、百济的泽布替尼(Zanubrutinib,2020.06上市)和诺诚健华的奥布替尼(Orelabrutinib,2020.12上市)。三家的适应症布局全面,后续阿斯利康的阿卡替尼正在进行三期临床,预计2024年前后上市。虽然目前BTK抑制剂上市的药物还不多,但已有部分药物进入临床三期,处于二期和一期的也非常多,可以预见未来会面临较大的市场竞争。另外,除了传统的BTK抑制剂外,PROTAC靶向降解BTK技术正异军突起,有望克服临床带来的耐药问题,为肿瘤患者带来更多的临床获益。

 

因此解析BTK不同活性状态的结构对于开发相关靶点药物具有重要意义。


青云瑞晶自研快讯


青云瑞晶针对BTK蛋白完成了表达、纯化和结晶,针对该靶点及其抑制剂的共晶结构也累积了丰富的数据。同时储备了BTK通路上下游相关靶点蛋白的表达、纯化和结晶经验,可将项目的交付时间缩短至1-2个月,并确保项目的成功交付,满足企业药物研发需求。





BTK蛋白实验结果展示


• 表达纯化结果(周期:现货约1周,定制约1个月)

• 晶体衍射和结构解析(周期:2-4 周)



BTK蛋白行业研发状况


国内外已上市


国内在研


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