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MicroED技术协助ADC药物分子结构确证
发布日期:2024 . 03 . 01
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引言

MicroED技术(微晶电子衍射)是一种新的基于电镜解析晶体结构的技术。其原理与X射线衍射类似,但入射光束为高能电子,由于波长更短而与晶体作用更强,因此仅需纳米尺寸的晶体即可快速获得晶体结构数据。

原料药的结构确证研究是药物研发的基础,确认所制备原料药的结构是否正确,是保证药学其它方面研究、药理毒理和临床研究能否顺利进行的决定性因素。[1]

抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,ADC)是近年来十分火热的一类创新型抗体药。与传统抗体药物相比,ADC 产品兼具传统小分子药物强效作用及抗体药物的靶向性,以降低全身毒性并更有选择性地将有效载荷递送至肿瘤细胞、肿瘤微环境或其他靶细胞中。目前,全球已批准15个ADC药物上市,国内也有1个本士创新ADC药物获批上市,并有数十个ADC药物获批开展临床研究。[2]

图片来源:知乎 — 基因药物汇

ADC通常由靶向特异性抗原的抗体或抗体片段与有效载荷(payload)通过连接子(linker)偶联而成。根据2024年2月7日国家药品监督管理局药审中心最新发布的《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》中的要求,ADC药物中的小分子药物的生产工艺开发,应参照化学原料药的要求开展,可参考《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。对于含有多手性中心的连接子和有效载荷,应关注手性中心是否会影响ADC 产品的生物学活性,对手性杂质进行合理控制。

图片来源:《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》
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抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则

该指导原则的发布,意味着未来所有的ADC类药物在药物申报时,都要对其小分子部分进行结构的确证,同样,其他偶联药物如抗体偶联核素药物、多肽偶联药物、抗体寡核苷酸偶联药物等也需参考该原则执行。[3]

手性药物的结构确证应在一般研究的基础上,对其绝对构型进行确证。单晶X射线衍射(XRSD)是最直接的确证方法。而XRSD检测中,需要送检测的药物晶体尺寸大于50微米,才能获得有效的衍射数据,解析出药物绝对构型。这对于许多难以培养出大单晶的化合物来说,都是一项严苛的挑战,药物开发者极有可能因为无法接受漫长的晶体培养时间和成本,而放弃一个成药性极好的候选化合物。

MicroED是业内最新出现的结构解析技术,能够解决XRSD对晶体尺寸的限制问题。MicroED全称为微晶电子衍射技术,是一项基于冷冻透射电镜获得的电子衍射数据,测定晶体三维空间结构的技术。与X射线相比,其入射光束为高能电子,与晶体作用更强。因此,只需要少量微纳米级(>0.1μm)的晶粒就可以快速、高效地获得高分辨率的衍射数据,大幅降低了对样品形状、纯度和尺寸的要求。

青云瑞晶的技术团队由北京大学孙俊良教授领衔的MicroED技术研发团队组成。孙俊良教授是国内MicroED技术领军人物,领域内唯一杰青获得者。

公司建立了首个国际领先的商业化MicroED结构解析平台,在原有技术的基础上升级优化,并自主开发了全套全新的软件算法。目前青云瑞晶MicroED平台已解析小分子结构300+个。

针对ADC种无需进行绝对构型确证的一般性有效荷载小分子药物,青云瑞晶也可提供单晶 X射线衍射服务。

除此之外,青云瑞晶拥有一支专业的专家团队,可以提供全面的药物固态研究服务,包括药物晶型筛选、单晶培养与结构解析、药物固态性质分析以及结晶工艺开发。

参考资料

[1]《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》

[2]《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)》起草说明

[3]《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》

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