引言
2026年5月1日，全球首款PROTAC药物 Vepdegestrant（Veppanu™）获FDA批准上市，这一曾经被视为“概念性技术”的靶向蛋白降解疗法，正式跨过了从实验室到产业化的分水岭。截至目前，全球已有超过30款PROTAC分子进入临床研究阶段，靶点覆盖ER、AR、BTK、EGFR等多个领域。
Vepdegestrant获FDA批准上市
如果说PROTAC领域之前的核心命题是 “能不能降解靶点、能不能突破不可成药空间”，那么随着首款产品落地与临床管线的密集推进，行业竞争的重心正在悄然转向——“能不能把复杂的双功能分子，做成质量可控、批次稳定、可持续供应的药品”。
在PROTAC全链路CMC开发中，固态研究覆盖从分子筛选到量产放大的完整周期，是把控研发节奏、决定商业化成败的关键。
#1 从分子结构看：PROTAC的固态开发存在哪些难点？
PROTAC分子最典型的特征，是“靶蛋白配体-Linker-E3连接酶配体”的三段式双功能结构。这种独特的分子架构赋予了它独特的药理学优势，但从固态化学的基本规律出发，这类结构特性也往往会带来三类典型的固态开发挑战。
①高构象柔性：结晶驱动力普遍偏弱
PROTAC分子量通常在700–1200Da之间，远高于传统小分子药物（一般＜500Da）。更重要的是，Linker通常由可旋转的单键构成，使得整个分子具有极高的构象自由度。
从结晶原理来看，分子可稳定存在的构象越多，排列形成有序晶格的阻力通常就越大。所以多数 PROTAC 的结晶驱动力先天不足：不仅获得高质量结晶的难度大概率高于传统小分子，体系中也更容易出现多种亚稳态晶型，整体无定形的倾向更强。
②两亲性与多氢键位点：固态稳定性与引湿性风险更突出
图为AI生成示意图
PROTAC分子两端分别模拟蛋白–蛋白相互作用界面，通常含有丰富的极性官能团、酰胺键、芳杂环等，能形成氢键的位点很多；同时为了保证透膜性，分子设计里又必须加入疏水片段，天然就带有两亲性。
这种结构属性下，PROTAC的固体形态更容易和环境里的水、溶剂分子发生相互作用，相应带来几个实际问题：一是引湿性普遍偏高，对生产和储存的湿度条件更敏感；二是结晶过程中容易形成水合物或溶剂合物，不同相态之间的转化边界不好把控；三是固态下的化学降解路径更复杂，长期稳定性的管控难度更大。
③Linker结构差异：晶型波动与杂质干扰的双重不确定性
Linker不仅是连接两个配体的“绳索”， 它的长短、刚性、取代位点都会影响整个分子的构象、理化性质，甚至降解活性。
药化优化的过程里，Linker哪怕只是微调长度、刚性或者极性基团的位置，都可能改变分子的堆积方式，甚至让整套晶型谱发生变化，导致前期做的固态研究成果可能没法直接沿用。
另外，合成中产生的 Linker 相关杂质、残留的配体片段，结构和主成分非常接近，可能会干扰结晶成核的过程，甚至嵌入晶格，影响晶型和粒度分布，进而增加结晶工艺的控制难度。
#2 PROTAC固态研究的三大应对路径
PROTAC作用模式与连接链设计示意图（引自 Unraveling the Role of Linker Design in Proteolysis Targeting Chimeras, 2021）
面对PROTAC这类结构复杂的分子，固态研究不只是“筛一个晶型”，更重要的是提前判断：这个分子能不能稳定结晶？遇到水分、溶剂或温度变化会不会变？放大生产时能不能稳定做出来？
因此，PROTAC的固态开发需要尽早介入，把后期可能出现的问题提前识别清楚。
① 应对高构象柔性：关注无定形状态下的固态转化风险
PROTAC分子构象柔性高，合成或干燥后更容易以无定形粉末的形式存在。需要明确的是，无定形并不等于不能成药，也不意味着后续开发一定要转向结晶态；如果它的溶出表现、稳定性和工艺可控性能够满足要求，无定形本身也可以成为一种可考虑的开发形态。
但无定形状态也不能简单视为“没有晶型问题”。由于无定形通常处在相对高能状态，在储存、干燥、粉碎、制剂加工或接触水分和残留溶剂的过程中，仍然可能发生转晶，或者形成水合物、溶剂合物等新的固态形态。这些变化一旦发生，可能会进一步影响溶出、粒度、引湿性和长期稳定性。
因此，对于容易形成无定形的PROTAC分子，固态研究的重点不应只是“能不能筛出晶体”，还要尽早判断无定形状态本身是否稳定、在不同温湿度和工艺条件下会不会转化，以及潜在转化后的形态是否会影响后续开发。这样做的目的，是把无定形作为一种可评估的固态路径，同时提前识别它可能带来的转晶和稳定性风险，避免到制剂或放大阶段再被动调整。
② 应对两亲性与多氢键位点：提前排查水分和稳定性风险
PROTAC分子极性位点多，又带有疏水结构片段，其固体形态很容易受到水分和溶剂影响。比如，同一个样品在不同湿度下，可能只是吸水，也可能形成水合物，甚至出现不可逆的晶型转变。
这些问题如果不在早期排查清楚，后续可能会影响储存条件、包装选择、制剂开发和长期稳定性。因此，在确定候选固态形态时，不能只看它“能不能制备出来”，还要验证它在不同湿度、温度和不同介质环境下能不能保持稳定。
最终优选的固态形态，也不一定是某一项指标最突出的，而是结晶稳定性、引湿性、化学稳定性和溶出表现之间相对平衡的形态。
③ 应对Linker结构差异：把杂质和放大问题提前考虑进去
Linker是PROTAC药化优化中调整最频繁的结构单元，其长度、刚性或极性稍有变化，都可能影响分子的晶格堆积方式，导致晶型谱发生变化。所以在药化优化过程中，固态研究最好同步跟进，而不是等结构完全定下来之后再重新开始。
另外，合成过程中产生的Linker相关杂质、残留配体片段往往和主成分结构相近，它们对结晶的影响远不止 “含量超标”这么简单。有些杂质可能会影响结晶成核过程、改变晶习和粒度分布，甚至干扰目标晶型的形成。
因此，到了工艺开发阶段，需要同时考虑两个问题：一是有效去除关键杂质，二是稳定制备出目标晶型并控制粒度。只有这两点同时解决，后续放大生产和批次一致性才更有保障。
最后
首款PROTAC获批是行业的重要里程碑，但PROTAC的产业化比拼，其实才刚拉开序幕。
从“能降解靶点” 到 “能做成药”，从实验室里的小试样品到稳定供应的商业化产品，固态研究正是连接分子设计与药品质量的核心纽带——它决定了分子最终以什么形态做成制剂、用什么工艺实现放大、靠什么稳定性保障货架期。
对于PROTAC这类结构特殊、开发逻辑和传统小分子差异很大的新型分子，没有通用的开发模板，也没有捷径可走。只有顺着分子本身的结构特点，搭建一套针对性的固态研究体系，才能在后续的产业化竞争里，把复杂的双功能分子，真正做成质量可控、稳定可及的药品。
