从指导原则看创新药晶型筛选：如何科学锁定“优势晶型”？

晶型研究是新药研发中不可或缺的重要环节。一个基本的行业共识是，单一药物分子通常会衍生出多种不同的晶型，而这些固态形式的差异，会全方位地左右药物的最终表现。晶型状态的不同，直接决定了药物的溶解度、生物利用度和稳定性。通过专业的手段全面探明并精准控制药物的晶型，是整个药物研发中不可绕过的必答题。

近日，国家药监局发布的《化学药品创新药晶型研究技术指导原则(试行)》正式落地并明确指出，晶型研究应贯穿创新药研发申报全过程，需通过科学筛选选择优势晶型，这也从法规层面印证了晶型筛选在破解研发风险中的重要性。

指导原则强调，优势晶型的确定需建立在系统筛选与综合评估之上，通过建立一套覆盖多晶型、盐型及共晶的全面筛选策略，并结合原料药生产、制剂处方及贮藏条件开展综合评估，才能合规高效地锁定最终“优势晶型”。

此前，我们曾针对该指导原则的《征求意见稿》发布过深度解读推文，对关键要点进行了详细剖析。

延伸阅读：从法规到发补案例，全面解读创新药晶型研究新规

（https://mp.weixin.qq.com/s/n2wXEwssfJ_Ji5lj5eKhbw）

在了解了指导原则的核心要求后，研发过程中应该如何科学锁定优势晶型？一套系统、科学的筛选策略，正是将法规要求落地为可靠成果的关键。下面我们将从实操层面，详细介绍晶型筛选的策略与流程。

#1 晶型筛选的策略及流程

晶型筛选不是简单的重复实验，而是一项需要全盘考量与设计的系统工程。从大量全面的溶剂体系的搭配，到能够清晰构建每一个晶型的转化逻辑每一步都需要通盘考虑。研究人员不仅要关注药物本身的稳定性，还得综合权衡未来的工艺落地难度和制剂需求。精准锁定优势晶型，不能依赖简单的重复试错，需要通过严谨科学的实验设计与扎实的技术功底，才能将这一高门槛的挑战转化为可靠的成果。

1. 起始物料确证与溶剂预研

对原料进行XRPD、热分析及纯度检测（要求≥98%以排除杂质干扰）；基于ICH指导原则构建涵盖ICH 2类、3类及非共性溶剂的多样化体系，通过快速溶解度测试为结晶实验提供热力学依据。

2. 高通量晶型筛选与初筛表征

综合运用挥发、降温、反溶剂、研磨及热处理等手段，设计百余组差异化实验以最大化覆盖晶型空间。利用XRPD对产物进行初步分类，结合HNMR/KF 、DSC/TGA表征结果，晶型进行判断为无水晶型、水合物还是溶剂合物。若在筛选中获得单晶，可进一步用于结构解析。

3. 转化关系研究与稳定性评价

通过无水晶型的竞争打浆及无水/水合物间的水活度实验，结合变温/变湿XRPD在线监测，深入解析晶型间的热力学与动力学转化机制，从而掌握各晶型的相对稳定性，规避后续工艺及储存过程中的晶型转变风险。

4. 候选晶型放大与全维度表征

在确认候选晶型后，进行克级放大制备，并开展包括引湿性（DVS）、微观形貌（PLM/SEM）、动态溶解度、稳定性及机械稳定性在内的全方位评估，确保其工艺适配性与成药潜力。

5. 优势晶型决策与双轨策略

优先推荐热力学稳定且理化性质优异的晶型。若当前形态（如游离碱）生物利用度或成药性不足，建议启动盐型/共晶筛选路径，重复上述评估流程，直至获得满足临床需求的最优固态形式。

#2 青云瑞晶晶型筛选案例分享

并不是所有药物都可以直接筛选出合适的晶型，当API面临溶解度低、物理化学稳定性差或吸湿性过强等成药性挑战时，通常需要引入反离子将其结合成不同的盐。盐型筛选，是跨越这一成药性瓶颈的关键桥梁。

许多优秀的活性分子，其真正的潜力往往被理化性质的短板所掩盖。通过科学的成盐设计，可以在不改变药物核心药理活性的前提下，提高药物的生物利用度和制剂可加工性，更能有效提升其在后续生产与储存中的稳定性。

接下来我们将通过2个我司的案例来了解晶型筛选和盐型筛选分别在药物研发的过程中是如何实践的。

案例1：某创新药多晶型筛选
在某创新药多晶型筛选项目中，依托我们丰富的晶型筛选经验与高通量实验平台，在项目初期根据化合物特性为客户设计了覆盖溶剂、温度、湿度等多维变量的300+高通量筛选方案。成功通过理化性质表征和晶型鉴定发现17种新晶型（含5种无水晶型、5种水合物、5种溶剂化合物及2种过渡态晶型）。