2026年1月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）》，明确了创新药晶型研究的核心要求与规范，为固态创新药研发树立了明确标杆，也推动行业向更科学、更合规、更系统的方向发展。创新药晶型筛选作为决定药物成药性与临床价值的核心环节，核心目标是获得兼具临床生物利用度、制剂开发可行性与长期稳定性的固态形式。药物固态形态直接影响溶出速率、吸收效率及工艺兼容性，而晶型筛选正是通过科学实验设计与系统评估，提高药物的开发效率、安全性和市场竞争力。青云瑞晶紧扣该指导原则要求，以“临床价值与成药可行性”为核心，采用系统化策略，通过多晶型与盐型/共晶筛选的有序衔接、协同互补获得优势晶型，以满足制剂工艺需求，同时为知识产权保护和法规合规提供支持。

一、核心决策起点：以游离碱评估锚定筛选方向，契合指导原则核心要求

《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）》强调，申请人应基于风险评估理念，运用科学方法开展晶型研究，对药物可能存在的多晶型进行全面筛选，优先选择热力学稳定的晶型。青云瑞晶将药物游离碱（Free Base）作为筛选起点，核心原因在于游离碱是药物分子的基础存在形式，其固有理化性质直接决定后续固态形态调控的空间与边界，这一选择与指导原则中“科学开展晶型研究、规避研发风险”的要求高度契合。

团队通过体外溶出实验、Caco-2细胞模型及动物药代动力学研究，对游离碱体内外生物利用度进行核心评价，判断其是否满足成药与临床应用基本要求，并以此为关键决策节点，分流形成两条递进式筛选路径，从根源上规避无效研发、提升筛选效率，严格遵循指导原则中“优化研发流程、保障研究科学性”的核心导向。

二、路径一：多晶型筛选——游离碱生物利用度达标时的最优选择，贴合指导原则规范

当游离碱生物利用度符合预设标准，即转入多晶型筛选环节，核心是全面发掘游离碱的潜在晶型，筛选兼具稳定性与可制备性的优势形态。青云瑞晶采用高通量结晶平台，覆盖多种溶剂体系、结晶方式与工艺参数，实现晶型全覆盖筛查，避免遗漏潜在优势形态，严格落实指导原则中“系统开展晶型筛选”的要求。

筛选完成后，对候选晶型的熔点、结晶性进行精准表征，确认具备稳定可制备性的候选物。随后从物理化学稳定性、引湿性、热力学稳定性等成药关键维度开展综合评估，剔除劣势晶型，最终确定优先开发的优势晶型，确保筛选结果符合指导原则中“晶型选择需兼顾稳定性与成药可行性”的要求。

三、路径二：盐型/共晶筛选——游离碱生物利用度不达标时的破局路径，响应指导原则导向

若游离碱生物利用度无法满足成药需求，此时将转入盐型/共晶筛选路径。盐型筛选中，团队结合药物pKa值与化学稳定性，筛选适配成盐剂并通过溶液结晶、熔融结晶等方式制备盐型；同时同步开展共晶筛选，依托专属配体库探索药物与配体的非共价键结合形式，完成盐型/共晶的全面筛选。

筛选完成后，严格遵循“表征、确认及制备→评估→确定优势形态”的标准化流程推进：首先对候选盐型/共晶的熔点、结晶性进行精准表征与确认，完成候选盐型/共晶的制备，剔除无定形、混晶等不合格样品；随后从物理化学稳定性、引湿性、生物溶媒溶解度等核心维度开展综合评估，遴选出性能优异的优势盐型/共晶。

按照筛选流程逻辑，获得优势盐型/共晶后，并非直接确定为最终开发形态，而是将其作为新的研究对象，反向回归至多晶型筛选环节。以优势盐型/共晶为基础，再次开展多晶型全覆盖筛查，后续依次经过表征、确认及制备，以及物理化学稳定性、引湿性、热力学稳定性的综合评估，最终从盐型/共晶的多晶型体系中，确定兼具最优成药性与工艺适配性的优势晶型，确保最终遴选的固态形态完全契合指导原则中“优先选择热力学稳定晶型”的核心要求，也实现了从盐型/共晶优化到优势晶型确定的完整闭环。

四、闭环式优化：实现筛选与后续研发的无缝衔接，践行指导原则全流程要求

《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）》明确提出，晶型研究需贯穿创新药研发和申报全过程，需结合原料药生产工艺、制剂处方工艺等开展晶型稳定性研究。青云瑞晶构建的闭环式筛选流程，正是对这一要求的践行——两条筛选路径相对独立但深度协同，在确定优势晶型后，将结合制剂开发、稳定性研究、生产放大的实际需求，反向回溯至筛选环节开展补充验证与优化。

例如，针对制剂可压性不足、生产纯度波动等问题，可回溯优化结晶条件或工艺参数，确保最终确定的固态形态既满足临床需求，又适配产业化生产，实现从“实验室筛选”到“产业化应用”的无缝衔接。

《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）》的发布，为创新药晶型筛选划定了规范边界、明确了核心方向。青云瑞晶的系统化筛选策略，紧扣指导原则要求，凭借分级路径设计与闭环优化保障，为药企提供高效、精准、合规的全流程解决方案，成为创新药研发产业链的核心支撑，也树立了从游离碱到优势形态筛选、契合行业规范的实践标杆。