晶型是药物的关键理化性质之一,对药物的质量、安全性和有效性起着至关重要的作用,药物固态研究贯穿于药物研发的整个流程,其重要性不言而喻。那么新药研发过程中如何开展多晶型筛选?
药物在固态时主要分为晶体和无定型两种形态:无定型是药物分子/离子的无序排列或者短程有序,长程无序的排列;而晶体是药物分子/离子的长程有序排列。晶体中药物分子/离子的排列方式不同或构象不同表现为不同的晶型,通常在X光衍射下表现出不同的衍射峰谱图。根据药物分子是否结合其他物质(溶剂,反离子,共晶配体等)以及不同组分间的作用力类型,可以进一步对晶型进行分类。
说到药物晶型,不得不提雅培的利托那韦事件,这一事件让我们深刻认识到晶型对药物实际应用的重大影响。另一个典型例子是ROY,因其不同晶型具有不同的颜色,使其不仅成为固态化学界的网红,更是剑桥晶体数据中心和晶型预测研究著名的模型化合物。目前共发现了ROY的13种多晶型,其中12种晶型的晶体结构已被解析。
药物多晶型因微观上排列方式不同而具有不同的能量状态,宏观上表现为物化性质(外观,溶解度,熔点,引湿性,稳定性,机械性质等)的差异。这些物化性质的差异进而会影响药物的生物利用度,安全性及有效性。一方面近年来监管层面对晶型研究的要求逐步规范化,如何在申报法规的要求下做好多晶型的研究也尤为重要。另一方面晶型专利是仅次于化合物专利的第二道围墙,原研药企将其作为保护自身利益的“盾”,而仿制药企也可以将其作为突破市场壁垒的“矛”,矛盾相争结果如何,那就要看谁的研究更“solid”。