药物分子结构确证

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      单晶结构解析是确定药物分子组成及晶体结构的重要手段,可以获得晶体的晶胞参数、分子对称性(晶系、空间群)、分子键合方式(氢键、盐键、配位键)、分子构象、绝对构型等信息。药品注册申报时,需要对药品中设计的原料药和可能杂质、中间体的结构进行确证。因此,得到全面完善的结构确证报告是药物生产的必经之路。

      青云瑞晶提供全面、严格的药物分子结构确证服务,通过多种方式培养药物分子单晶,单晶X射线衍射技术结合公司优势——MicroED,提供定制化的结构解析方案。
目标:通过单晶培养与解析确认药物分子的绝对构型
服务内容
单晶培养
常规单晶培养手段
挥发法:使溶有化合物的溶液不断挥发,直至溶液由不饱和达到饱和、过饱和的状态。最终晶体析出。
气相扩散法:利用两种完全互溶,沸点相差较大的有机溶剂。固体易溶于高沸点溶剂,难容或不溶于低沸点溶剂。在密闭容器中,低沸点溶剂挥发进入高沸点溶剂中,降低固体的溶解度,从而析出晶核,生长成单晶。
升华法:只针对固体使用。一般使用纯化炉(又名管式炉),将体系内抽真空,将固体加热使其升华,分温度段冷却得到沉积,可在壁内形成单晶。
溶析法:将溶质溶解于水或其他有机溶剂中,然后向结晶体中加入某种溶剂,使溶质在原溶剂中的溶解度降低从而快速结晶析出。加入的溶剂被称作溶析剂或沉淀剂,溶析剂可以是气体,也可以是液体。
冷却法:化合物溶解在某种溶剂中,通过缓慢降温的方法控制过程,让化合物结晶出来。
溶剂热法:将溶质在特定的溶剂中混合,放入密闭高温的金属容器内,通过加热,反应物在体系的自产生压力下进行反应。高温和长时间有利于结晶,通过合理的反应温度等条件控制,可期望获得较好晶体。

草稿
晶体海绵法
一种无需单晶培养的结构可视化手段。适用于小分子和难结晶的分子。利用网状结构的晶体海绵,被分析物的客体分子通过主-客体相互作用,在晶体海绵主体的孔道中有序排列,再经由X射线衍射确定分子结构,所需样品可低至微克甚至纳克。
适用范围
     •    难结晶样本
     •    微量样品
     •    油状分子
药物分子修饰或增加配体:
药物的化学结构修饰是在保留药物原有基本化学结构的基础上,仅对其中某些官能团进行结构改变。
为药物分子增加配体的主要方式是使药物分子形成盐型、共晶或溶剂化物。盐型即药物离子化后与反离子结合而形成晶体;共晶则是API分子与CCF分子结合在同一晶格的产物;当与药物主体分子共同形成晶体的溶剂分子为有机溶剂时,该晶体成为溶剂化物。

结构解析
X射线单晶衍射利用单晶体对X射线的衍射效应来测定晶体结构的实验方法。经过第一次傅立叶变换产生衍射图谱,再通过第二次傅立叶变换完成结构解析,获得有机分子立体结构图像。
X射线衍射在测定分子的结构方面对于其他四谱(红外光谱、紫外光谱、质谱与核磁共振谱)的优点就在于,只需要一颗合适的单晶体,就可以不借助其他信息独立给出物质的立体分子结构。

MicroED是公司的优势技术,一种基于冷冻电镜开发的结构解析技术。通过电子对微小的晶体进行衍射,收集电子衍射数据并进行数据解析。该技术所需晶体尺寸极小,微纳米尺寸的晶体就可以产生足够高的信噪比衍射信号。可以快速、高效地提供高分辨率的衍射数据,大幅降低对样品形状、纯度和尺寸的要求。
若您培养出的单晶始终无法达到X射线衍射的检测尺寸要求,可尝试使用MicroED技术。节约单晶培养时间,加速项目进度。

药物分子结构认证
案例展示
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S-布洛芬:L-苯丙氨酸=2:3
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