在药物研发中，原料药存在多晶型现象十分普遍。无论是结晶工艺开发过程中发现了杂质晶型、稳定性考察中监测到晶型转化，还是制剂工艺过程中产生了非预期晶型，一旦确认存在混晶现象，就需要补充定量研究并设定可接受标准。
2025年版《中国药典》四部9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
《中国药典》2025年版四部9015指导原则也明确要求，申报者需提供充分数据证明对晶型有足够了解和控制。这正是监管审评的关注重点：杂质晶型是否存在风险，仅靠定性判断远远不够。如果早期没有建立定量方法、无法提供充分验证数据，申报阶段大概率就会因缺少定量依据，被药监局要求将杂质晶型检查纳入注册标准。把这类“低含量但高风险”的杂质晶型，从看不见的隐患变成看得见的数据，正是方法开发的核心意义所在。
#1 为什么建议早期引入晶型定量监控策略？
常规研究多依赖于定性的PXRD分析，但要准确评价杂质晶型对药品质量的风险，定性方法的灵敏度往往不足。仅凭“经验推测”，很难满足《中国药典》对RSD、回收率等的验证要求，在审评阶段会带来极大的不确定性与发补风险。
建立晶型药物的质量标准，涵盖晶型种类、纯度、比例及控制标准，既是响应药典指导原则的合规之举，也能从源头主动防控生物利用度波动。早期建立方法所积累的连贯数据，还能为工艺优化提供实时反馈，在面对审评质询时拿出充分的数据链条。
简而言之，不要等到发补通知来了才开始建方法，在药物开发中早期就应该引入并持续完善晶型定量监控策略，通过技术指导原则推荐的PXRD定量分析方法，完成开发与验证，精准控制杂质晶型含量，有效规避发补风险，确保药品顺利获批与上市。
#2 为什么杂质晶型定量是“硬骨头”？
PXRD（粉末X射线衍射）是晶型分析的“金标准”，但它本身是一种体相技术，并不是简单地配个浓度就能直接计算含量的。使用这个技术进行杂质晶型定量真正的难点在于：
样品制备与取向效应：不同晶型颗粒的形态、粒径差异，极易导致制样时产生择优取向。同一个样品倒三次样，特征峰强度可能差别很大，结果不重现；
特征峰的选择与干扰：药用晶型与杂质晶型的衍射峰往往存在重叠。如何找到专属性强、不受其他辅料或晶型干扰的特征峰，是方法成立的前提；
低含量检测的灵敏度与准确度：法规关注的杂质晶型阈值往往很低（如1%或更低），在接近定量限的浓度下，如何保证回收率和RSD达标，对仪器和操作都是巨大考验。
青云瑞晶实验室PXRD设备
#3 发补案例——某原料药中杂质晶型ⅡPXRD定量分析方法开发
在仿制药申报中，制剂中原料药晶型定量数据缺失是一个常见的发补问题，其根本原因在于：生产药品时忽略了定量方法的建立，递交上市资料时该部分研究缺失。
我们服务过的一个真实案例正是如此。
这款原料药存在多晶型现象，药用晶型Ⅰ与杂质晶型Ⅱ共存时存在明确混晶风险，会直接影响药品的生物利用度。客户在申报阶段收到了CDE发补通知：要求将杂质晶型Ⅱ定量检查订入注册标准，并建立定量分析方法、提供验证报告。
针对这个难题，我们严格按照定量方法学开发推进：首先针对药品进行了制样与扫描参数的优化，随后配制0%~100%的梯度样品，绘制出线性优良的校正曲线（R² = 0.9996）。通过这种方式建立了基于PXRD特征峰的杂质晶型定量分析方法，并完成了全面方法学验证。该方法有效测定了低至1%的杂质晶型Ⅱ，最终成功帮助该客户完成了补充注册申报工作。
不同比例晶型Ⅱ的PXRD谱图 晶型Ⅱ定量分析的矫正曲线
方法学验证数据
#4 青云瑞晶药物固态性质分析服务
在药物开发中遇到晶型定性或定量难题时，早期引入并持续完善晶型监控策略，是从源头规避生物利用度波动、免于发补风险的关键。青云瑞晶深耕药物固态研究领域，具备丰富的CDE发补案例应对经验，可为药企提供从方法开发、验证到申报支持的一站式药物晶型定性与定量服务。
药物固态性质分析服务：
原料药理化性质检测
晶型定性分析
晶型定量分析
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