前言

9p21染色体区域的大片段缺失在多种癌症中十分常见。当该区域的抑癌基因CDKN2A丢失时，相邻的MTAP和FOCAD基因通常也共同缺失。其中，FOCAD缺失约占所有MTAP缺失肿瘤的三分之一，在非小细胞肺癌、胰腺癌等难治性癌症中尤为突出。

FOCAD 的主要作用是稳定细胞内的mRNA质控系统，帮助清除异常RNA、维持正常蛋白翻译。而FOCAD缺失型肿瘤细胞会高度依赖HBS1L/PELO 核糖体救援通路维持存活，形成独特的合成致死依赖关系。然而，HBS1L与另一个重要蛋白GSPT1高度同源，传统药物难以区分两者，此前一直没有高选择性靶向HBS1L的小分子药物。

FOCAD失活与HBS1L/PELO复合物之间合成致死相互作用的治疗假说模型

Tango Therapeutics是一家临床阶段精准肿瘤学公司，核心策略是利用“合成致死”原理开发针对特定基因突变癌症的靶向药物。TNG961 是其针对 FOCAD 缺失肿瘤研发的口服选择性 HBS1L 分子胶降解剂，目前已完成 IND 支持性研究，安全性良好，具备进入临床开发的条件。

近日，Tango公司的Hilary E. Nicholson等研究人员报道了TNG961 的发现、优化与临床前研究，核心成果包括：

机制创新：首次验证FOCAD 缺失与HBS1L 的合成致死关系，为9p21 共缺失肿瘤提供新靶点；

药物创新：开发首个高选择性HBS1L 降解剂，强效降解HBS1L 且不影响GSPT1 等同源蛋白；

药效突破：口服TNG961 可消退FOCAD 缺失肿瘤，对PRMT5 抑制剂耐药肿瘤依然有效，具备临床互补价值。

相关研究以“TNG961 is a selective oral HBS1L molecular glue degrader for the treatment of FOCAD-deleted cancers”为题，4月19日在线发表于《Cancer Discovery》。值得一提的是，TNG961的IND研究已经做完，临床前景明确，这让本研究更有现实意义，为难治癌症治疗打开了新方向。

研究内容

药物筛选并优化得到TNG961

研究团队通过建立"细胞HiBiT降解+TR-FRET三元复合物"双轨并行的筛选策略，获得了初始苗头化合物TNG-6266。随后，利用冷冻电镜结构指导理性药物优化，最终得到了候选分子TNG961。

该分子可以在强效诱导 HBS1L 降解的同时，完全不影响结构高度同源的 GSPT1，实现了理想的靶点选择性。

图2. 筛选策略与分子胶的发现

TNG961作用机制：CRBN依赖的选择性蛋白降解

冷冻电镜结构（2.9 Å）揭示，TNG961 作为分子胶，能够稳定E3泛素连接酶CRBN与HBS1L之间的结合，促使HBS1L泛素化并被蛋白酶体降解。整个过程依赖 CRBN 与 NEDD8 通路。

全蛋白质组证实，TNG961仅直接降解 HBS1L，不影响其他常见底物，显示出高度选择性，安全性良好。

图3. TNG961 介导三元复合物形成与降解机制

图4. TNG961 可强效、选择性地通过 CRBN 通路降解 HBS1L

FOCAD 依赖性功能验证：精准杀伤缺失型肿瘤细胞

在多组等基因细胞对中，团队发现TNG961对FOCAD阴性细胞具有强抑制活性，对 FOCAD 阳性细胞影响极小，选择性抑制倍数超过100倍。大规模细胞谱筛选确认，FOCAD缺失是最主要的敏感标志物，与肿瘤组织类型无关。

机制研究表明，TNG961选择性诱导FOCAD阴性细胞翻译停滞、内质网应激与未折叠蛋白反应，最终导致了细胞死亡。

图5. TNG961 在体外选择性抑制FOCAD阴性细胞的存活，并在体内抑制FOCAD阴性肿瘤的生长。

图6. TNG961 可选择性地在FOCAD缺失细胞中引发翻译停滞，并激活内质网应激与未折叠蛋白反应。

临床转化潜力：口服有效且可克服 PRMT5 抑制剂耐药

口服TNG961在胰腺癌、肺癌、血癌等多种FOCAD缺失模型中均可诱导肿瘤消退，且对PRMT5抑制剂耐药的模型同样有效；FOCAD蛋白C端截短≥15个氨基酸即可赋予其对TNG691的敏感性，这有望扩大潜在患者人群，支持以 FOCAD 缺失/截短作为伴随诊断生物标志物，开展精准临床开发。

图7. TNG961在PRMT5抑制剂耐药模型中仍具体内抗肿瘤活性，并可抑制携带FOCAD蛋白C端截短的细胞生长。

总结

TNG961作为首个高选择性HBS1L分子胶降解剂，成功解决了HBS1L与GSPT1的同源性难题，并在多种临床前模型中实现了肿瘤消退。尤为重要的是，该药对PRMT5抑制剂耐药的肿瘤依然有效，且FOCAD C端小片段截短即可赋予敏感性，显著扩大了可适用的潜在患者人群。