PI3Kα是PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心分子，在细胞生长、增殖和代谢中发挥关键调控作用。该靶点的异常激活与多种癌症密切相关，曾引发持续数十年的研发热潮。然而，已上市药物普遍存在毒性突出的问题，导致其商业化受阻，PI3Kα抑制剂赛道也因此一度沉寂。

2026年3月20日，诺华宣布以20亿美元首付款及最高10亿美元里程碑付款，收购Synnovation旗下子公司Pikavation，获得其处于I/II期临床阶段的泛突变选择性PI3Kα抑制剂SNV4818，用于治疗HR+/HER2-乳腺癌及其他实体瘤。

 

 

这一重磅交易，让沉寂多年的PI3Kα靶点重新进入产业视野。本文将系统梳理PI3Kα的结构、功能与药物研发进展，并结合我们在该靶点蛋白方面的实践经验，带您深入了解这一备受关注的抗肿瘤靶点。

 

01 PI3Kα：肿瘤信号网络的“总开关”

PI3Kα（磷脂酰肌醇3-激酶α亚型）属于I类磷脂酰肌醇3-激酶家族，是由催化亚基 p110α和调节亚基p85α组成的稳定异源二聚体，两个亚基结构功能互补，构成精密的信号转导复合体。

两大关键编码基因

1） PIK3CA 基因

PIK3CA基因编码PI3Kα的催化亚基p110α，核心功能是催化细胞膜上PIP2磷酸化生成第二信使PIP3。PIP3 负责招募并激活AKT、PDK1 等下游蛋白，从而启动级联信号传导过程。该基因激活突变是驱动肿瘤进展的核心诱因。这一机制的精准调控对于维持细胞正常生理功能至关重要，一旦失控，就可能驱动肿瘤的恶性进展。

 

2）PIK3R1 基因

PIK3R1基因编码PI3Kα的调节亚基p85α及其剪接异构体p55α和p50α，是信号通路的精密调控开关。静止状态下p85α可以抑制催化亚基p110α的活性，起到 “刹车” 的作用；当细胞接受上游生长因子信号时，则解除对p110α的抑制，同时协助复合物锚定到细胞膜上，实现信号通路的快速激活。该基因的失活突变会导致调节功能丧失，使p110α失去约束，造成信号通路的异常激活，进而参与多种肿瘤的发生发展。

 

异常激活与癌症

在正常生理条件下，PI3Kα的激活受到上游信号和自身抑制机制的双重控制，确保信号通路的适时开启与及时关闭。然而，当编码催化亚基的PIK3CA基因发生激活突变，或编码调节亚基的PIK3R1基因发生失活突变时，均会导致PI3Kα复合物的功能异常，使其处于持续过度激活状态，从而驱动多种人类肿瘤的发生与发展。正因为如此，PI3Kα是抗癌药物研发中的重要靶点。

 

02 PI3Kα结构深度拆解

PI3Kα 是一个结构紧凑、功能域高度可变的蛋白质复合物，其结构研究为靶向药物设计提供了重要基础。以下是其主要结构域及功能：

1） 催化亚基p110α（从N端到C端）

· 接头结合域（ABD）：负责与p85的SH2结构域相互作用以稳定复合物；

· Ras结合域（RBD）：与活化的Ras-GTP结合，协助膜定位与活化；

· C2 结构域：结合细胞膜磷脂如PIP2，辅助膜锚定；

· 螺旋域（Helical）：包含常见的致癌突变热点如E545K，调控催化活性；

· 激酶域（Kinase）：负责执行核心催化功能，即将PIP2磷酸化为PIP3，该结构域包含另一热点突变H1047R。

激活全过程：上游信号（如生长因子）激活 RTK，RTK 自身磷酸化。p85α 的 SH2 结构域结合磷酸化的酪氨酸残基，拉出 nSH2，解除抑制。同时，p110α 的 RBD 结合活化的 Ras-GTP，协助复合物锚定到细胞膜，从而完全激活 p110α。

 

2） 调节亚基p85α（从N端到C端）

· SH3结构域：识别并结合富含脯氨酸的基序，介导p85α与其他信号蛋白（如酪氨酸激酶）的相互作用，参与信号转导网络的构建；

· BH结构域：又称RhoGAP样结构域，参与蛋白-蛋白相互作用，但缺乏真正的GAP活性，该结构域协助维持复合物的结构稳定性；

· nSH2结构域：是p85α最关键的调控模块之一，在静止状态下，nSH2插入p110α的激酶域活性位点，形成空间位阻，抑制p110α的催化活性，当上游生长因子激活RTK后，nSH2结合RTK的磷酸化酪氨酸残基，从p110α激酶域中拉出，解除抑制；

· iSH2结构域：与p110α的ABD结构域紧密结合，形成异源二聚体的结构骨架。该结构域是两个亚基稳定结合的主要界面，呈卷曲螺旋结构；

· cSH2结构域：与nSH2协同识别并结合磷酸化酪氨酸残基，增强p85α对活化RTK的亲和力，协助将p110α招募至细胞膜。

 

图1 PI3Kα蛋白结构域示意图^[]

 

03.信号通路：PI3Kα如何传递指令？

理解了PI3Kα的分子身份与三维结构，接下来让我们追踪这条通路如何在细胞内传递“生存指令”。PI3Kα是PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心分子，该通路在调控细胞生长、增殖、存活和代谢中发挥关键作用。以下从上游激活、核心信号事件、下游效应和负反馈调控四个层面进行系统介绍。

上游激活层：生长因子 → RTK活化 → p85α招募p110α至膜 + Ras-GTP协同激活 → PI3Kα活化。

核心信号层：PIP2 → PI3Kα → PIP3 → 招募AKT/PDK1 → AKT磷酸化激活(Thr308/Ser473)。

下游效应层：AKT → TSC1/TSC2抑制 → Rheb激活 → mTORC1 → S6K/4E-BP1 → 蛋白质合成；AKT → FOXO/BAD/Caspase-9抑制 → 细胞存活；AKT → 代谢调控(GLUT4/糖酵解/脂合成)。

负反馈调节层：PTEN去磷酸化PIP3 → 终止信号；mTORC1可通过负反馈抑制上游信号。

 

图2. PI3Kα信号通路示意图^[]

 

 

 

 

04.研发赛道盘点：四大类 PI3Kα 靶向药

PI3Kα靶向药物可根据作用机制和选择性主要分为以下四类：

第一类：PI3Kα选择性抑制剂

这类药物主要靶向PI3Kα亚型，对突变型和野生型p110α均有抑制作用。代表药物Alpelisib和Inavolisib通过结合p110α的ATP结合口袋，抑制PIP2向PIP3的磷酸化反应，从而阻断下游AKT信号通路的激活。

 

第二类：突变选择性PI3Kα抑制剂

这是新一代抑制剂，能够特异性识别并结合突变型p110α的独特构象，而不影响野生型蛋白。这类药物理论上具有更低的代谢副作用（如高血糖），代表药物包括RLY-2608、STX-478等。

第三类：泛PI3K抑制剂

同时抑制I类PI3K的多个亚型（α、β、γ、δ）。由于缺乏亚型选择性，这类药物毒性较大，临床应用受限。代表药物包括Copanlisib（已获批用于滤泡性淋巴瘤）和Buparlisib。

第四类：下游信号通路抑制剂

包括AKT抑制剂（如Capivasertib）和mTOR抑制剂（如依维莫司、替西罗莫司），通过靶向PI3K通路的下游节点发挥抗肿瘤作用。

 

图3 部分在研的PI3Kα靶向药物

 

助力新药研发：青云瑞晶PI3Kα蛋白表达纯化案例

 

青云瑞晶已完成PI3Kα靶点的PIK3CA（p110α）与PIK3R1（p85α）蛋白共表达纯化，纯度与均一性均可满足结晶需求，基于这些实验条件和库存蛋白，青云瑞晶将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付。

 

 

 

PIK3CA-PIK3R1蛋白纯化结果展示:

图1 PIK3CA_1-1068/PIK3R1_318-615共表达纯化结果

图2 PIK3CA_1-1068/PIK3R1_1-724共表达纯化结果

图3 PIK3CA_1-1068_E545K/PIK3R1_1-724共表达纯化结果

 

 

图4 PIK3CA_1-1068_E1047L/PIK3R1_1-724共表达纯化结果

 

图5 PIK3CA_1-1068_E1047R/PIK3R1_1-724共表达纯化结果

 

 

参考文献：

[] Kotzampasi DM, Cournia Z. Structural and allosteric effects of the membrane-bound PI3Kα H1047R mutation and opportunities for drug discovery. Commun Chem. 2025 Nov 7;8(1):338. doi: 10.1038/s42004-025-01714-9. PMID: 41203836; PMCID: PMC12594814.

[2] Deng S, Leong HC, Datta A, Gopal V, Kumar AP, Yap CT. PI3K/AKT Signaling Tips the Balance of Cytoskeletal Forces for Cancer Progression. Cancers (Basel). 2022 Mar 24;14(7):1652. doi: 10.3390/cancers14071652. PMID: 35406424; PMCID: PMC8997157.