近日，胰腺癌治疗领域好消息不断。Revolution Medicines开发的RAS（ON）抑制剂daraxonrasib刚在晚期胰腺癌中取得了重大突破。紧接着，6月8日，Tango Therapeutics又公布了其在研PRMT5抑制剂vopimetostat的积极数据。当vopimetostat与daraxonrasib联合使用时，在MTAP缺失的转移性胰腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达到了92%，疾病控制率（DCR）达到了100%。

图1. vopimetostat联合daraxonrasib 用药在MTAP缺失的2/3L 胰腺癌患者中的疗效^[1]

那么，vopimetostat的作用机制是什么？为什么它能与daraxonrasib产生如此显著的协同效应？这要从“合成致死”这个关键概念说起。本篇文章我们梳理了vopimetostat从实验室到临床的转化历程。

读懂癌症治疗的合成致死机制

MTAP基因缺失是人类肿瘤中最常见的基因缺失事件之一，涉及胰腺癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、间皮瘤和膀胱癌等多个癌种。这一庞大的患者群体长期缺乏精准靶向治疗，直到针对“合成致死”成药策略的介入。而研发PRMT5抑制剂正是合成致死这条赛道上进展最快的方向之一。vopimetostat的优秀数据，也让业界对“合成致死”策略再次充满期待。

所谓合成致死，指的是两个基因单独失活时细胞仍能存活，二者同时失活则会造成细胞死亡。

图2. 合成致死作用原理示意图

图片来源：DOI:10.12287/j.issn.2096-8965.20220101

早期用于癌症治疗的PRMT5 抑制剂主要分为SAM协同型（SAM非竞争性）与SAM 竞争型，SAM是PRMT5 在正常细胞中发挥功能的天然辅酶。这类传统抑制剂不依托合成致死机制，无法区分细胞的MTAP状态，会无差别结合PRMT5，干扰其与SAM 的相互作用，对全身PRMT5 蛋白进行抑制，进而产生严重的靶标相关毒性，最终因耐受性不足止步于临床研发。

直到2016年，一篇发表在Science上的论文揭示了MTAP缺失与PRMT5具有合成致死作用 (Science .2016 Mar 11；351(6278):12148.)。MTAP缺失本身不会使细胞死亡，但它会使细胞内的MTA（甲硫腺苷）水平会大量升高。这些MTA会与PRMT5结合，形成PRMT5·MTA复合物。正常细胞中MTAP功能完好，MTA水平很低，所以几乎没有这个复合物，而癌细胞却极度依赖它来生存。因此，如果能设计出一种只在PRMT5·MTA复合物存在时才发挥作用的抑制剂，就能选择性杀死MTAP缺失的癌细胞，同时避免损伤正常细胞。Vopimetostat正是基于这一原理设计的“MTA协同型PRMT5抑制剂”。

来源：Tango Therapeutics官网

从晶体结构出发：vopimetostat的发现与优化

vopimetostat的研发团队共计发表两篇公开文章讲述了他们在这个分子上的发现和优化工作。首先，研究人员借助蛋白晶体结构解析的数据，实现了将SAM协同PRMT5抑制剂转变为MTA协同PRMT5抑制剂的关键性一步。

通过对比PRMT5 结合SAM、MTA 的晶体结构发现，MTA缺少SAM的甲硫氨酸侧链，因此在SAM 结合口袋中留下一个额外的空腔。以此为突破口，对传统SAM协同性先导化合物进行巧妙设计，让化合物侧链与PRMT5 的关键氨基酸（Arg368）形成氢键，使化合物竞争性排斥SAM，并选择性的结合PRMT5·MTA复合物，这一系列工作首次公开证明了MTA协同抑制的可行性，为后续药物发现奠定了基础。

图4. 代表性化合物24 与PRMT5·MTA 复合物的 X 射线晶体结构^[2]。化合物24的醚链延伸进入SAM结合口袋的空腔，且吡唑氮原子与Arg368的主链NH形成氢键。

在此基础上，研究人员继续针对晶体结构锁定的三大关键区域持续优化：MTA 周边的氨基吡啶区域、哌啶环附近疏水口袋、苯并噻唑环周边极性残基区域。经过多轮构效关系研究与化合物筛选，最终得到 vopimetostat（TNG462）。

图5. 3个可重点优化的结构区域^[3]

1+1>2：Vopimetostat与RAS抑制剂的联合应用

在Vopimetostat的临床数据中，当其与RAS抑制剂联用时，除了文章开头提到的ORR达到 92%， DCR达到 100%，另外，其6个月无进展生存率（PFS）达到90%；且 vopimetostat与KRAS G12D抑制剂zoldonrasib的组合也达到了52%的ORR，进一步验证了PRMT5抑制与RAS信号通路阻断的协同机制。

图6. vopimetostat联合zoldonrasib用药在MTAP缺失的2/3L 胰腺癌患者中的疗效^[1]

这个联合用药策略的成功，背后有着坚实的生物学逻辑。一方面，Vopimetostat精准地利用了MTAP缺失癌细胞对PRMT5的代谢依赖性；另一方面，Daraxonrasib则直接抑制了驱动肿瘤生长的核心RAS信号通路。当这两种机制同时被压制，便产生了强大的协同效应，实现了“1+1>2”的治疗效果。这也提示，对于高度复杂、依赖多条信号通路的肿瘤而言，多机制联合可能是未来的主流方向。

总结

从早期的基础机制验证，到如今在临床上展现出亮眼的疗效，Vopimetostat在PRMT5抑制剂这条赛道上走得越来越顺利。Vopimetostat的进展不仅仅是单个药物的成功，更证明了PRMT5-MTAP合成致死策略在实体瘤治疗中的可行性。随着后续更大规模的临床研究推进，针对MTAP缺失癌症的精准治疗有望惠及更多患者。

青云瑞晶已完成PRMT5蛋白靶点的蛋白表达和结构解析，成功解析了PRMT5:MEP50+SAM+ EPZ015666复合物结构（PDB ID：4X61）。基于这些实验条件和库存蛋白，可以将相关项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保成功交付。

参考资料：

[1] Vopimetostat and RAS(ON) combination data. Retrieved June 8, 2026, from https://ir.tangotx.com/static-files/7323dfac-a289-4d51-a892-363a76c0effa

[2] Cottrell et al., MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors: Mechanism Switching Through Structure-Based Design. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01998

[3] Cottrell et al., Discovery of TNG462: A Highly Potent and Selective MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor to Target Cancers with MTAP Deletion. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03067