2周完成多对异构体杂质结构确证，告别传统拆分长周期

药物杂质的致毒性与其化学结构紧密相关，结构未明，风险则无法评估——这是药品质量控制无法绕过的基本逻辑。

在药物合成与纯化过程中，手性API可能产生多对对映异构体杂质。这些杂质源于手性中心构型的翻转或异构化，与API结构高度相似，仅存在细微构型差异，且含量普遍偏低。对这类杂质进行绝对构型确证，一直是药物固态研究领域的典型技术难点。

但解决这类难题的核心痛点不是没有合适的方法手段，而是传统确证流程中的对不同的手性杂质进行拆分和单晶培养环节耗时冗长、充满不确定性，极易拖慢整体新药研发与申报节奏。

化合物立体异构体关系示意图

#1 为什么杂质拆分与单晶培养周期不可控？

面对多手性药物杂质，常规路径通常需要先使用手性色谱法分离各对映异构体，再分别培养单晶、解析结构，而这条路径中存在几处难以规避的问题：

l 拆分异构体方法开发困难：开发与使用手性色谱法成功分离各对映异构体是整个流程最大的不确定性来源。由于杂质含量低、异构体分离度差、理化性质高度相近，容易导致方法开发环节受阻，实验周期随时可能被大幅拉长；

l 分离流程冗长、耗样量大：对多组分杂质逐一分离纯化，步骤繁琐，不仅消耗大量珍贵的研发样品，也需要持续投入人力和设备资源；

l 单晶培养不可控：分离后的单一异构体进行单晶培养，受溶剂、温度、浓度等多因素影响，成功率不稳定，反复试错会进一步拖慢项目节奏。

即便在方法开发和单晶培养都相对顺利的理想状态下，完整确证流程也普遍需要6–8周，研发周期被拉长的同时，研发成本也居高不下。

#2 破局关键：跳过手性拆分，直接获取单晶

与其不断尝试改善手性杂质拆分与单晶培养中周期不可控、风险高等等问题，不如摒弃“先拆分、后结晶”的传统固有思路，而是尝试实现直接独立结晶。

基于多年深耕与技术积累，青云瑞晶药物固态团队依托成熟的单晶培养体系与高分辨率衍射解析能力，可直接对多手性杂质样品进行单晶培养，绕过“手性拆分方法开发周期长”和“单一异构体单晶培养成功率不稳定”两大瓶颈，完成多组分立体异构体的绝对构型鉴定，大幅压缩研发周期、降低成本。

晶体示意图

这一技术路径并非经验性尝试，其背后有扎实的固态化学原理支撑：在混合体系中，不同对映异构体在特定溶剂、温度、浓度和结晶模式下的过饱和度窗口往往存在细微差异。基于这一固态特性，我们可通过精准调控结晶参数，引导不同目标异构体独立成核、定向生长，获得满足单晶衍射要求的高质量晶体，从而彻底跳过前置的手性色谱拆分环节。

#3 案例：4对对映异构体，2周完成绝对构型解析

在一个客户项目中，待确证的药物杂质含有多手性中心，总共形成了4对对映异构体。如果按传统路径，即便是方法开发顺利的情况下，整个周期预计需要6周以上，严重影响新药申报计划。