IL-17A（白细胞介素-17A）是自身免疫性疾病治疗的重要靶点，其通过介导炎症反应参与多种疾病的病理过程，如银屑病、强直性脊柱炎（AS）、中轴型脊柱关节炎等，目前已有大量 IL17A靶点药物报道。
青云瑞晶已完成 IL17A 蛋白靶点的蛋白表达和结构解析。基于这些实验条件和库存蛋白，可以将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付。
蛋白表达和结构解析结果详见文末！
关于 IL17A
01.IL17A 靶点发现
IL17A最早于1993年被克隆，最初命名为CTLA-8（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原8），但此后近十年其功能未明。2005年前后，研究者发现一类新型辅助T细胞亚群（Th17）特异性分泌IL-17A，并证实其与自身免疫疾病的关联。这一发现明确了IL-17A在免疫调控中的核心地位，尤其是通过IL-23/Th17轴驱动炎症反应[1]。2010年左右，多项研究证实IL-17A通过激活角质形成细胞释放趋化因子（如CXCL1、CCL20），直接驱动银屑病病理，2010年代中后期，IL-17A在肿瘤中的作用逐渐明晰。研究发现其既能通过诱导血管生成（如VEGF）促进肿瘤进展，又能通过激活抗肿瘤免疫发挥抑癌潜力[1]。
图1 IL-17 家族受体和配体 [1]
02.IL17A 功能简介
IL17A属于白细胞介素家族，其基因位于人类染色体6p12.2区域，编码的促炎细胞因子IL-17A通过结合受体IL-17RA/RC异二聚体激活下游信号通路，调控炎症反应。
IL17A通过激活NF-κB和MAPK信号通路，刺激多种细胞（如上皮细胞、成纤维细胞）分泌趋化因子（CXCL1、CXCL2等）和炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α），招募中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞至感染或损伤部位，放大炎症反应。在健康皮肤中，IL-17 由微生物群反应性 Tc17 细胞产生。Tc17 产生的 IL-17 调节微生物群并提供抗真菌保护。当皮肤损伤突破上皮屏障时，IL-17 促进上皮细胞增殖。此外，Tc17 产生组织修复和免疫调节分子（例如两调蛋白、VEGF、IL-10）以促进伤口愈合。在白色念珠菌等病原体感染的情况下，感染会诱导促炎细胞因子的产生，激活Th17、Tc17 和 γδ T 细胞增殖，同时表达产生 IL-17A 。
当针对不适当的宿主靶标被慢性激活时，IL-17 的促炎作用会导致自身炎症从而发展为自身免疫病，例如，在银屑病中，IL-17A通过IL-23/Th17轴驱动角质细胞异常增殖和皮肤屏障破坏。临床使用中阻断 IL-17 功能的抗体药物有三种：苏金单抗和依奇珠单抗抑制 IL-17A（和 IL-17A/F）配体，溴达利尤单抗抑制 IL-17RA。后者阻断常见的 IL-17 家族受体亚基，因此可能抑制 IL-17 家族的多个成员 [2]。
在肿瘤发生中，IL-17A 已被证明可以募集髓源性抑制细胞 （MDSC） 以抑制抗肿瘤免疫。但同时IL-17A 还可以通过诱导 IL-6来激活致癌转录因子信号转导和转录激活因子 3 （STAT3） 并上调肿瘤中的促血管生成基因。
图2 IL17A信号通路[2]
03.IL17A 结构特征
IL-17A属于IL-17细胞因子家族，其结构核心为半胱氨酸结折叠（cysteine-knot fold），与神经生长因子（NGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）等结构类似，与其他免疫细胞因子家族无同源性，这种折叠结构通过保守的半胱氨酸残基形成稳定的三维构象，尤其在C端包含5个空间排列保守的半胱氨酸，参与链内和链间二硫键的形成。IL-17A通过6组链内和链间二硫键维持其结构稳定性，其中C末端的半胱氨酸残基对受体结合具有关键作用，直接参与IL-17A与受体复合物的相互作用。
天然IL-17A是糖蛋白，包含两个保守的N-糖基化位点（Asn47和Asn92），糖基化可抑制蛋白质聚集，促进正确构象的形成。IL-17A通过N端结构域与受体IL-17RA和IL-17RC结合，形成异源二聚体复合物。
IL-17 和 IL-17F 以同型二聚体或异二聚体形式存在，所有形式的细胞因子都通过专性二聚体 IL-17RA 和 IL-17RC 受体复合物诱导信号。IL-17R家族成员的定义是细胞质基序的保守性，该基序称为成纤维细胞生长因子和IL-17R（SEFIR）结构域的相似表达，该结构域在信号传导中与适配蛋白Act1相互作用。泛素相关的翻译后修饰也在 IL-17 信号传导中起主要作用。IL-17 的泛素化修饰主要包括 K48 和 K63 两个泛素连接途径，K48 泛素化底物通常会经历蛋白酶体降解，而 K63 位点的泛素化通过增强蛋白质-蛋白质相互作用来促进信号转导[2]。
图3 IL-17兼具保护和致病功能[1]
04.IL17A 靶点药物
IL-17A（白细胞介素-17A）是自身免疫性疾病治疗的重要靶点，其通过介导炎症反应参与多种疾病的病理过程，如银屑病、强直性脊柱炎（AS）、中轴型脊柱关节炎等，目前已有大量 IL17A靶点药物报道[3]。其药物研发主要集中在抗体类药物领域，目前IL-17A靶点药物类型可分为以下几类：
①单克隆抗体：包括诺华的司库奇尤单抗（Secukinumab）、智翔金泰的赛立奇单抗为代表的全人源单克隆抗体以及以恒瑞医药的夫那奇珠单抗、礼来的依奇珠单抗（Ixekizumab）为代表的保留少量鼠源成分的人源化单克隆抗体。
②双靶点抑制剂：优时比的比吉利珠单抗（Bimekizumab）、鑫康合生物的XKH004（在研）为代表的IL-17A/F双靶点抗体可以同时中和IL-17A和IL-17F，扩大对炎症通路的抑制作用。
③生物类似药：代表药物为百奥泰的BAT2306（司库奇尤单抗类似药）和石药集团的CMAB015，这类药物通过仿制原研药结构，旨在降低治疗成本。
目前在研的药物情况统计如下：
图4 IL17A靶点药物研发现状
IL17A 实验结果展示
青云瑞晶已完成IL17A蛋白靶点的蛋白表达和结构解析。基于这些实验条件和库存蛋白，可以将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付。
备注：部分实验结果涉及客户项目信息，不予展示。
▶ IL17A 表达纯化结果（周期：现货或者4周）
▶ IL17A 结晶和结构解析（周期：1-2周）
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★ 参考文献
[1] Apr 16;50(4):892-906. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.021. PMID: 30995505; PMCID: PMC6474359.
[2] Amatya N, Garg AV, Gaffen SL. IL-17 Signaling: The Yin and the Yang. Trends Immunol. 2017 May;38(5):310-322. doi: 10.1016/j.it.2017.01.006. Epub 2017 Feb 20. PMID: 28254169; PMCID: PMC5411326.
[3] Malvaso D, Calabrese L, Chiricozzi A, Antonelli F, Coscarella G, Rubegni P, Peris K. IL-17 Inhibition: A Valid Therapeutic Strategy in the Management of Hidradenitis Suppurativa. Pharmaceutics. 2023 Oct 11;15(10):2450. doi: 10.3390/pharmaceutics15102450. PMID: 37896210; PMCID: PMC10609891.
