在仿制药的工艺开发中，参比制剂反向工程是绕不开的关键一步，其中，辅料的内外加方式直接影响工艺路线的选择和生物等效性风险的控制。

然而，绝大多数药物的公开资料中，仅会披露辅料的种类与用量范围，几乎不会明确辅料内外加的策略，甚至存在资料信息失真的现象。仅靠常规手段往往难以还原真实的处方结构，辅料究竟在颗粒里还是颗粒外，始终是一个黑箱。

 

图为AI生成示意图

 

 

#1 为什么常规方法难以判断辅料内外加方式？

对于口服固体制剂，尤其是湿法制粒工艺的制剂，辅料的添加时机（内加/外加），直接决定了其在制剂中的空间分布与功能发挥。而传统的逆向分析方法均为间接推测，无法直观获取辅料在制剂中的空间分布信息，极易出现误判，给处方开发埋下巨大的风险隐患。

 

补充阅读：为什么传统方法难以精准判断内外加方式？

■ 处方正交筛选法：依赖试错和宏观指标反推，效率低且无法排除“结果相似但工艺不同”的误判风险；

■ 物理特性反推法：测试前需研磨破坏制剂结构，颗粒内外的空间关系被彻底抹除，无法区分内外加；

■ 光学显微镜简易观察：分辨率有限，只能看到颗粒表面形貌，无法获知颗粒内部的组分分布。

 

 

#2 制剂微结构解析：让内外加方式从“黑箱”到“可视化”

想要精准判定辅料的内外加方式，核心是获取辅料在制剂颗粒中的真实空间分布，而扫描电子显微镜（SEM）结合X射线能谱分析（EDS）技术，正是实现这一目标的核心解决方案。

■ SEM技术可以实现制剂断面/颗粒的高分辨率形貌成像，清晰区分制粒颗粒的本体结构、颗粒间的独立组分，直观呈现不同物料的微观形态差异；

 

扫描电镜 hitachi  regulus 8100

 

■ EDS元素mapping技术，则可以通过不同辅料的特征元素信号，精准定位对应物料的空间分布位置，实现形貌定位+元素定性+分布定量的三位一体分析，最终给出辅料内外加方式的直接、可溯源的科学证据，彻底告别传统方法的“经验推测”。

 

 

能谱仪 bruker Xflash6100

 

 

 

#3 案例：某参比制剂内外加判断

接下来我们将通过一个我司的真实案例来直观了解下。

客户在仿制一款口服固体制剂时遇到了一个棘手的问题：参比制剂公开的处方组成是明确的。但这些辅料究竟是在制粒阶段就加进去了，还是制粒后总混时才加进去的，公开资料里只字未提。

客户尝试过传统的处方筛选思路，但反复调整内外加比例后，自制品的颗粒可压性和崩解行为始终与原研存在偏差。

我们拿到样品后，没有浪费时间在传统筛选反复调整内外加比例的试错工作上，而是果断选择使用扫描电镜联合EDS技术开展逆向解析。具体操作步骤如下：

 

1.我们首先直接使用扫描电镜得到了清晰的造粒颗粒形貌，精准划定颗粒本体与颗粒间间隙的空间边界，锁定后续元素分析的目标区域；

2.随后将造粒颗粒放大、结合EDS图谱，依托不同辅料专属的特征元素信号，明确区分出了各辅料的分布情况；

 

3.最后通过对元素分布特征的解析，准确判断出了参比制剂中各类辅料内外加的方式，为客户的工艺开发提供了精准的核心依据。

 

 

 

#4青云瑞晶制剂微结构解析服务

制剂的微观结构是连接处方、工艺与性能的核心桥梁。无论是辅料内外加判定，还是API晶型表征与定性定量分析，精准的固态研究数据都直接决定仿制药的研发效率与成功率。青云瑞晶深耕药物固态研究领域，依托行业领先的表征平台与专业技术团队，专注为药企提供制剂微结构解析服务。

 

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