纳米晶共晶药物结构解析

盐酸曲马多-塞来昔布共晶是由两种镇痛药物按摩尔比1:1构成。因两种API分子量差异巨大,摸索共晶实验条件及培养大尺寸单晶需要耗费巨量的时间精力。青云瑞晶使用扩散法培养单晶,仅用一周就获得了500nm x 100nm大小的晶体,随后在电镜上直接收集MicroED衍射数据,实现了盐酸曲马多-塞来昔布的结构解析。
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纳米晶共晶药物结构解析

Clindamycin
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Piroxicam
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Sorafenib
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Rotenone
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Olaparib
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Levamlodipine
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纳米晶体化合物的手性确认

应用背景

手性药物的绝对构型对于药物的安全至关重要,化合物的手性确认目前业界仅能通过生长大尺度单晶并进行x射线衍射的方法来解决。青云瑞晶通过自主研发的结构精修算法进行解析,是全球唯一的商业测试机构提供基于MicroED的纳米晶体手性确认。

MicroED在天然产物领域中的应用——L-酒石酸

酒石酸是广泛存在于水果中的天然产物,具有两个相互对称的手性碳、三种旋光异构体,它常被用作药物工业原料。酒石酸的手性结构使之成为有机合成中是非常重要的手性配体和手性子,可以用来制备许多著名的手性催化剂,以及作为手性源来合成复杂的天然产物分子。
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MicroED在合成产物领域中的应用——左乙拉西坦

左乙拉西坦是新一代的高效抗癫药物,在医药领域拥有广阔的市场前景。作为一种合成药物,在合成过程中,关键在于控制左旋异构体的光学纯度。随着化学工艺地不断发展,手性合成手段作为新方法不断地促进着左乙拉西坦合成工艺的进步。
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微量样品的单晶培养和结构分析

应用背景

对于提取率低的天然产物,或者处于药物发现阶段的候选化合物,往往不能得到足量高纯度的样品。采用MicroED技术,仅需微量晶体即可满足检测要求,快速得到晶体结构。
以扩散法培养紫杉醇进行结构解析为例:
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混合物的多组分独立结构分析

应用背景

当多种混合物被压碎并分散在电镜的铜网上,在电镜下可以清晰观察到各种化合物颗粒,挑选其中微小晶体颗粒收集衍射数据。通过确定单胞参数,可以快速分辨出每种化合物的身份,经结构解析后即可得到各化合物的晶体结构。
以扩散法培养紫杉醇进行结构解析为例:
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单晶培养

常规单晶培养

1.采用溶剂挥发、气相扩散、梯度降温和溶析结晶等方法设计单晶培养实验,在低温条件下通过溶析结晶得到了可用于结构解析的晶体。
2.收集单晶数据并进行结构解析,结果显示该晶体属于单斜晶系,P21空间群。结构证明两单体化合物通过氢键的作用形成共晶,且共晶为一水合物。同时确证了化合物的绝对构型,Hooft参数为0.056(3)。
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微量单晶培养

采用气相扩散方法配合Mosquito仪器进行微量药物小分子样品单晶培养。该培养方法仅微量样品即可在短时间内设计大量结晶条件进行实验,实现小分子晶体高通量筛选制备。
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MicroED微晶电子衍射

通过MicroED技术直接解析粉晶药物分子

MicroED入射光束为高能电子,与晶体作用更强。因此,对样品晶体的尺寸要求大大降低。仅需纳米尺寸的晶体即可进行研究。省去耗时耗力的单晶培养过程。
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通过MicroED技术测定小分子绝对构型

MicroED射出的电子束与药物分子中的原子相互作用,获得的电子衍射图谱具有较强的动力学效应,手性不同动力学效应不同。动力学精修可以确认手性化合物的绝对构型,避免错误的手性产生不同的生物学效应。
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通过MicroED结构解析指导制备工艺

MciroED可以快速解析出药物中共晶API的结构,进而得到共晶中各组分的比例。在后续的药物生产过程中,就可避免盲目投放药物原料而产生多种物相导致产品质量不合格,从而节约研发的时间和成本。
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