晶型筛选

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晶型筛选及成药性评价
      化合物均可以两种或多种结晶状态存在。当同一种分子以不同晶型结晶时,其生物利用度,溶解度,溶解速率,化学物理稳定性,熔点等性质都可能不同。因此晶型筛选主要通过高通量筛选手段获得药物可能存在的各类固体形态,并筛选出其中易于生产、生物利用度高、利于制剂的优势药物晶型。优秀的结晶筛选是降低研发风险、降低生产成本、提高产品质量的高效手段。
适用范围
创新药:晶型研究是创新药开发中关键的一步,筛选出合适的晶型,对于改善原料的成药性、延长创新药的生命周期具有至关重要的作用。
仿制药:仿制药研发过程中的晶型筛选难度很大。但有效的晶型研究工作可以帮助仿制药在开发过程中突破商品名药的新晶型保护,从而破解原研专利,加速上市速度。
服务流程
晶型筛选

1. 晶型筛选

样品中可能存在一种或多种未知晶型。在做方案设计时,要结合化合物的特性,选择对应的技术(如化学的重结晶法,快速溶剂去除法,物理的晶格破坏法等)筛查所有可能存在的晶型种类。结合不同的化合物结晶、培养方式,将尽可能多的晶型培养出来。

2. 表征及制备

在获取特定药物分子的多晶样本后,需要采用多种固态分析技术表征其各个晶型的物理化学性质。常用的技术包括PXRD, TGA, DSC, GC, K-F等。


• PXRD 粉末衍射技术


粉末衍射可以快速、无损地分析多组分混合物,无需进行大量样品制备。粉末衍射提供微观结构信息的有衍射峰形、衍射位置和衍射强度。衍射位置可提供晶体单胞的形状和大小,衍射强度可推测晶体结构中的原子位置。


• TGA 热重分析仪


TGA是一种利用热重法检测物质“温度-质量”变化关系的仪器。其定量性强,能准确测量物质的质量变化以及变化的速率,从而获取晶体热稳定性,热分解情况以及杂质组成。


• DSC差示扫描量热法


DSC是一种热分析法,在程序控制的特定温度下,测量输入到试样和参比物的功率差与温度的关系。此技术适用温度范围宽(-175-725℃)、分辨率高、试样用量少,广泛应用于有机化合物、药物等分析,可快速准确地测量多种热力学及动力学参数,如反应速率、结晶速率、结晶度、样品纯度等。


• GC 气相色谱法


GC是用气体作为移动相的色谱法,根据固定相的不同又可分为气液色谱法和气固色谱法。气相色谱法具有分离效率高,样品用量少,检测灵敏度高,应用范围广等优点。根据使用的填料种类,气相色谱可以完成药物的定性及定量分析、杂质测定、残留溶剂、药物中间体监控等。

3. 优势晶型评估

在制备同一药物分子的不同晶型并通过多种技术获得其各自的表征信息后,将进入药物结晶评估阶段。我们团队内专业的科研人员将对每种晶型进行性质评估,包括其理化性质、物理化学稳定性、工艺可开发性、晶型间相互转化关系、粉体性能、溶解度、晶体习性等,确保选出安全性好、稳定性高、开发性强、药物效能高的晶型。

案例展示

案例:仿制药物晶型筛选

背景:API为糖环结构(氢键),结晶困难,原研晶型为溶剂化物

难点:常规的晶型筛选方法均无法获得无水晶型(国内大多以无定形申报)

突破:API与溶剂冷冻获得多个管道溶剂化物,进而脱除溶剂获得无水晶型,通过对比各晶型的熔点、结晶度、引湿性等理化性质,最终确定晶型E作为申报晶型。

晶型筛选
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