PHGDH（磷酸甘油酸脱氢酶）在生物化学反应中主要参与磷酸甘油酸的代谢转化过程。在癌症治疗方面，目前，一些PHGDH抑制剂已经进入临床前研究阶段。在神经系统疾病治疗方面，研究人员也在探索通过调节PHGDH蛋白的活性来改善神经细胞的代谢状态，从而对神经退行性疾病起到一定的治疗作用。
青云瑞晶已完成PHGDH蛋白靶点的蛋白表达和结构解析，成功解析了PHGDH晶体结构。基于这些实验条件和库存蛋白，可以将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保成功交付。
蛋白表达和结构解析结果详见文末！
关于 PHGDH
1. 蛋白基本信息
PHGDH是磷酸甘油酸脱氢酶（Phosphoglycerate Dehydrogenase），它属于氧化还原酶类。氧化还原酶是催化氧化还原反应的酶，这类酶能够使底物发生氧化或还原反应，从而在生物体内的代谢过程中起到关键作用。PHGDH在生物化学反应中主要参与磷酸甘油酸的代谢转化过程。
2. PHGDH蛋白的结构特点
PHGDH蛋白通常是由多个亚基组成的。这些亚基通过非共价键相互作用形成具有特定空间结构的多聚体。例如，它可能形成二聚体或四聚体等结构形式。这种多亚基的结构使得PHGDH蛋白具有更大的表面积和更复杂的活性中心结构，有利于与底物的结合以及催化反应的进行。
活性中心是PHGDH蛋白进行催化反应的关键区域。它包含了一些特定的氨基酸残基，这些残基能够与底物磷酸甘油酸以及辅酶（如NAD+或NADP+）相互作用。例如，在活性中心中可能有一些酸性氨基酸残基（如谷氨酸或天冬氨酸），它们可以通过形成氢键或离子键来稳定底物的结合；同时，还有一些疏水性的氨基酸残基，它们可以为底物提供一个合适的疏水环境，促进底物的定位和反应的进行。
3. PHGDH蛋白的生理功能
3.1 在代谢途径中的作用
PHGDH是将3-磷酸甘油酸（3-phosphoglycerate）转化为磷酸羟基吡啶甲酸（phosphohydroxypyruvate）的关键酶，这个反应是磷酸甘油酸代谢途径中的重要步骤。磷酸甘油酸是糖酵解途径中的一个中间代谢物，而磷酸羟基吡啶甲酸则是合成其他生物分子（如丝氨酸、甘氨酸等）的前体物质。通过PHGDH的催化作用，细胞能够将糖酵解产生的能量物质转化为合成代谢所需的原料，从而在细胞的生长、增殖和维持正常生理功能方面发挥重要作用。
3.2 在细胞增殖中的作用
在细胞增殖过程中，PHGDH蛋白的活性与细胞的生长和分裂密切相关。细胞在增殖时需要合成大量的生物大分子，如蛋白质、核酸等，而这些生物大分子的合成需要足够的前体物质。PHGDH通过催化磷酸甘油酸的转化，为细胞提供合成这些生物大分子所需的代谢中间产物。例如，在癌细胞中，PHGDH的活性可能会被上调，以满足癌细胞快速增殖对代谢物质的需求。癌细胞具有较高的代谢活性，它们需要大量的能量和生物合成原料来支持其不受控制的生长和分裂，PHGDH蛋白在其中起到了促进代谢和提供物质基础的作用。
图1 PHGDH在肿瘤代谢和肿瘤表观遗传学中的已知作用（催化机制）[1]
3.3 在神经系统中的作用
在神经系统中，PHGDH蛋白也发挥着一定的作用。神经细胞的正常功能依赖于复杂的代谢过程，PHGDH参与的代谢途径为神经细胞的信号传导、神经递质的合成等提供了必要的代谢支持。例如，在神经细胞中，丝氨酸和甘氨酸等氨基酸是神经递质合成的前体物质，而PHGDH催化生成的代谢产物可以为这些氨基酸的合成提供原料，从而间接影响神经系统的功能。
图2 代谢酶磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在调节线粒体翻译中的非经典功能[2]
4. PHGDH蛋白与疾病的关系
4.1 与癌症的关系
PHGDH蛋白的异常表达与多种癌症的发生和发展有关。在一些癌症类型中，如乳腺癌、肺癌等，PHGDH基因的扩增或过表达导致PHGDH蛋白水平升高。这种过表达使得癌细胞能够更有效地利用磷酸甘油酸代谢途径来获取能量和生物合成原料，从而促进癌细胞的生长、增殖和侵袭。例如，在某些乳腺癌细胞系中，PHGDH的高表达与细胞的恶性程度增加有关，这些细胞具有更强的增殖能力和对化疗药物的耐药性。因此，PHGDH蛋白可以作为一个潜在的癌症治疗靶点，通过抑制其活性或降低其表达水平，可以抑制癌细胞的代谢活动，从而达到抑制癌症进展的目的。
4.2 与神经系统疾病的关系
PHGDH蛋白的异常也可能与神经系统疾病有关。在一些神经退行性疾病中，如帕金森病、阿尔茨海默病等，神经细胞的代谢紊乱是疾病发生的重要因素之一。PHGDH参与的代谢途径的失调可能导致神经细胞内代谢物质的积累或缺乏，从而影响神经细胞的正常功能。例如，如果PHGDH蛋白的活性降低，可能会导致神经细胞内某些重要代谢产物的合成减少，进而影响神经递质的合成和神经信号的传导，最终可能导致神经细胞的损伤和死亡。
5. 功能与疾病治疗研究
在功能研究方面，研究人员通过基因敲除、基因过表达等技术手段，深入研究了PHGDH蛋白在细胞代谢、细胞增殖、细胞分化等过程中的作用机制。例如，在细胞培养实验中，通过敲除PHGDH基因，观察细胞的生长、代谢变化以及对不同环境条件的适应能力，从而揭示PHGDH蛋白在细胞生理过程中的关键作用。同时，研究人员还利用动物模型来研究PHGDH蛋白在整体生理和病理过程中的作用。例如，在癌症动物模型中，通过抑制PHGDH蛋白的活性，观察肿瘤的生长、转移情况以及动物的生存率等指标，进一步验证PHGDH蛋白作为癌症治疗靶点的可行性。
针对PHGDH蛋白在疾病中的作用，研究人员正在积极探索其在疾病治疗中的应用前景。在癌症治疗方面，一些研究团队正在开发针对PHGDH蛋白的抑制剂。这些抑制剂通过特异性结合PHGDH蛋白的活性中心，阻止其催化反应的进行，从而抑制癌细胞的代谢活动。目前，一些PHGDH抑制剂已经进入临床前研究阶段，研究人员正在评估其药代动力学、毒理学等特性。同时，在神经系统疾病治疗方面，研究人员也在探索通过调节PHGDH蛋白的活性来改善神经细胞的代谢状态，从而对神经退行性疾病起到一定的治疗作用。
图3 通过基因干预手段抑制SSP关键酶磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）增强IFN-β介导的抗病毒天然免疫应答
实验结果展示
青云瑞晶已完成PHGDH蛋白靶点的蛋白表达和结构解析，成功解析了PHGDH晶体结构。基于这些实验条件和库存蛋白，可以将项目的交付时间缩短至1-2个月，并确保项目的成功交付。
备注：部分实验结果涉及客户项目信息，不予展示。
▶ 表达纯化结果（周期：现货或者2周）
Q柱纯化
分子筛纯化
▶ 蛋白结构解析结果（周期：2-4周）
Resolution: 2.29Å
参考文献：
[1] Weinstabl, Harald, et al. "Intracellular trapping of the selective phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH) inhibitor BI-4924 disrupts serine biosynthesis." Journal of Medicinal Chemistry 62.17 (2019): 7976-7997.
[2] Kuzuoglu‐Ozturk D. PHGDH and cancer: new job for an old enzyme![J]. The EMBO journal, 2023, 42(3): e113068.
[3] Shen L, Hu P, Zhang Y, et al. Serine metabolism antagonizes antiviral innate immunity by preventing ATP6V0d2-mediated YAP lysosomal degradation[J]. Cell metabolism, 2021, 33(5): 971-987. e6.
