2026年1月，GSK的全再乐（氟替美维吸入粉雾剂）在中国获批新增哮喘适应症。在此之前，它只用于慢阻肺的维持治疗；适应症扩展后，它成为中国首个、也是目前唯一一个可同时覆盖哮喘与慢阻肺的单吸入装置三联疗法。

这支"一天一次、一个装置"的药里装着三种成分：负责抗炎的糖皮质激素糠酸氟替卡松（FF），负责阻断胆碱能通路的长效抗胆碱能药物乌美溴铵（UMEC）和负责舒张支气管的长效β₂受体激动剂维兰特罗（VI）。

 

全再乐-氟替美维吸入粉雾剂

三种活性成分：糠酸氟替卡松、乌美溴铵与三苯乙酸维兰特罗

 

GSK围绕维兰特罗铺开的整条呼吸产品线，二联的万瑞舒（FF/VI）、欧乐欣（UMEC/VI），三联的全再乐，LABA用的都是它。上市以来，全再乐市场表现十分可观：2025年全球销售额达30亿英镑（约39亿美元），同比增长13%，在吸入制剂领域位居首位。

 

维兰特罗作为这类制剂中的代表性成分，做成合格的粉雾剂原料药并不容易：要求药物颗粒微粉化到几微米级别，才能随气流沉积到肺深部，并在长期储存中不吸潮、不团聚、不转晶。

 

但这个分子带有一条长而柔软的亲脂侧链，可旋转单键多，自由碱难以形成稳定晶体，多以无定形或低结晶度形式存在，吸湿性强、玻璃化转变温度低，微粉化过程中的机械剪切与湿热环境极易诱发团聚与相变，使空气动力学粒径分布（FPF）劣化。而FPF正是决定药物能否有效沉积到肺部作用部位的核心质量属性。

 

 

三苯乙酸维兰特罗化学结构式

 

因此引入盐型成为这个分子能否成药的关键节点。理想的反离子要能撑起晶格、限制柔性阳离子的构象自由度，自身还要低吸湿、易结晶。三苯乙酸根恰好全部满足：三个苯环构成的刚性大体积骨架像"柱撑"一样，把维兰特罗阳离子按固定构象隔开，并规整地堆入晶格，得到结晶性良好、低吸湿的三苯乙酸盐。

 

 

仿制药布局与结构确证的必要性

由于维兰特罗的化合物专利已在中国与美国先后到期，加上国内市场原研长期独占、年销售额近10亿元且保持双位数增长，国内企业纷纷在专利到期前后启动仿制布局。而粉雾吸入剂的开发周期动辄好几年，所以竞争实际上在专利到期之前就已经开始了。

 

对仿制药而言，无论是对接申报资料要求，还是排查专利风险，都需要完成活性成分的结构确证。三苯乙酸维兰特罗正是这样一个棘手对象：这个分子构象自由度高、侧链可旋转位点多，结晶时必须先“锁定”某一特定构象才能进入晶格，稍有偏差就会产生错排，极易形成孪晶与晶格缺陷，难以长出满足单晶衍射要求的晶体。

 

针对这类高柔性药物分子的单晶培养与解析，我们积累了丰富经验，已完成多个单晶培养与结构确证项目。

 

 

l 案例：高柔性药物分子单晶培养与解析

以三苯乙酸维兰特罗项目为例，我们接到样品后，先根据该分子的柔性特点和过往单晶培养经验，排除了部分常用结晶条件，接着有针对性地设计了挥发结晶的培养方式，并优化了溶剂比例、温度梯度等关键参数，最终在双溶剂体系中得到了平均尺寸20微米的针状单晶，解析出了三苯乙酸维兰特罗的结构并确证了其绝对构型。

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              针状晶体形貌图                              晶胞结构

 

 

药物分子结构确证服务

l 单晶培养

技术手段：常规单晶培养、晶体海绵法、微量单晶培养、共晶剂添加法

l X射线衍射结构解析

l MicroED结构解析

 

如果您正在开发高柔性分子或其他难结晶化合物，面临单晶培养、晶体结构解析等相关问题，欢迎联系我们获取更多完整项目案例与定制化技术解决方案。