11月10日，拜耳新药Asundexian获批在美国上市，Asundexian与抗血小板药物联合使用，可以降低非心源性缺血性卒中或高危TIA患者的卒中复发风险，这是全球首个获批上市的凝血因子XIa抑制剂，属于FIC 同类首创（First in class）新药。
而就在不久前的10月26日，这款药已经在中国（NMPA）获批上市。
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值得一提的是，上世纪50年代，FXIa就被研究人员发现。然而一直到四十年后，它才真正与血栓形成关联起来。2000年之后，由于它的功能逐渐明确，开始了针对它的研发热潮，并有多种技术路线（ASO、单克隆抗体、小分子抑制剂等）纷纷进入临床阶段。然而由于针对该靶点的大部分药物都没能实现分子活性、成药性和选择性的平衡，一直到拜耳的Asundexian出现，才有第一款药物真正完成了从药物设计、临床验证到监管批准的全过程。
本文我们将从作用机制、药物设计历程及关键临床数据三个维度，梳理这款FIC抗栓新药的完整故事。
01 抑制FXIa：抗栓同时不干扰正常止血
当血管发生损伤时，人体需要启动凝血级联反应，形成凝血块，封闭破损部位，避免持续出血；但如果这个过程被不恰当的激活，就有可能形成病理性血栓，堵塞血管，引发脑卒中、心肌梗死等严重疾病。
传统抗凝药（比如利伐沙班、阿哌沙班）通过抑制凝血级联反应中的关键节点，减少凝血酶生成或抑制其活性，从而抑制血栓形成，但这条通路同时参与生理性伤口止血，药物在抑制血栓的同时，也会削弱正常止血能力，因此不可避免地存在出血风险。
而活化凝血因子XI（FXIa）属于内源性凝血通路的关键分子，主要负责放大扩增病理性血栓；在血管破损、机体止血栓形成时，人体主要依赖外源性通路，FXIa在这个过程中的作用非常微弱。
图1. 凝血瀑布经典通路。外源性通路（组织因子启动）、内源性接触激活通路（FXII→FXI→FXIa），两条通路汇聚至共同通路，最终生成纤维蛋白凝块。Asundexian 靶向 FXIa，阻断内源性通路的血栓放大环节。
遗传学证据也印证了这点：先天FXI缺乏的人群，血栓风险降低的同时却极少发生自发性出血，这提示抑制 FXIa可能可以只压制病理血栓，尽量保留正常止血的能力，从而实现抗栓疗效和出血风险分离。
02 结构导向设计：从微摩尔命中到全球首创新药
Asundexian（BAY 2433334）正是拜耳公司在这一方向深耕多年的成果。根据2023年发表于Journal of Medicinal Chemistry上的研究，研发团队最初尝试了在拜耳内部化合物库（含多达430万个化合物）中进行高通量筛选的策略，但是没能找到合适的FXIa抑制剂候选分子。
这也说明了靶点结构对药物设计的重要性。现有的化合物库分子虽然数量极为庞大，但是针对目前未被开发靶点蛋白仍有未被满足的需求，很难在结构、活性、选择性和药代动力学之间取得平衡。基于结构的从头设计则可以根据靶点蛋白的结合口袋，有针对性的根据空间结构设计出新的分子，满足传统高通量筛选不能平衡的需求，为药物设计找到新的化学起点。
于是，团队转向了基于蛋白质结构的从头设计（De novo design）策略，利用X射线晶体学，团队分析了BMS报道的两种FXIa抑制剂（化合物1和2）与靶点结合模式，并确定了口服FXIa抑制剂应该满足的五个关键相互作用：
1. S1口袋由亲脂性芳香基（优选氯芳基）占据；
2. 氧负离子洞（OAH）由羰基占据，与Lys192/Gly193主链NH形成氢键；
3. Gly216主链NH需被强氢键受体接触；
4. Leu39与Ser195之间的捕获水需被强氢键供体（如NH）接触；
5. 一个亲脂/芳香间隔基携带中性或酸性基团，能接受来自Tyr143和另一个捕获水的2个氢键。
基于以上规则，团队设计合成了化合物3，该化合物具有微摩尔级抑制活性且选择性良好。X射线共晶结构（PDB: 8BO5）验证了结合模式，发现与预期高度吻合。
随后经过多轮的构效关系迭代，最终得到了兼顾效力、代谢稳定性和口服吸收的候选化合物Asundexian。
图1. BMS早期带电化合物（化合物1）与FXIa结合的X射线共晶结构（PDB 8BO4）及2D示意图
图2. BMS中性化合物（化合物2）与FXIa结合的X射线共晶结构（PDB 8BO6）及2D示意图
图3. 从头设计得到 Hit 3：对接预测结构 vs 实测晶体结构（PDB 8BO5）
III期临床：卒中风险降低26%，出血不增加
Asundexian的获批主要基于全球关键性III期OCEANIC-STROKE研究。这是一项多中心、国际性、随机、安慰剂对照、双盲、平行组、事件驱动型研究，在全球范围内共纳入12327名受试者，旨在比较Asundexian 50 mg联合抗血小板治疗与单独抗血小板治疗在非心源性缺血性卒中或TIA后患者中的疗效与安全性。
研究结果显示：在非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA后患者中，Asundexian联合抗血小板治疗可将缺血性卒中风险显著降低26%，且未增加大出血风险。
图4. 缺血性卒中与ISTH大出血的累积发生率
值得一提的是，中国人群的数据同样亮眼，在10月21日的世界卒中大会（WSC）上公布的数据显示，Asundexian可使中国患者的缺血性卒中复发风险降低32%（HR 0.68，95% CI 0.48–0.96），疗效趋势与全球研究保持一致。
图5. OCEANIC-STROKE研究中国人群数据，Asundexian可降低复发风险32%，且未增加大出血发生率
安全性方面，研究不良事件发生率阿舒克森组为69.3%，安慰剂组为70.1%；严重不良事件发生率两组分别为19.2%和19.5%，几乎无差异。这从侧面印证了其在患者群体中的良好耐受性。
总结
Asundexian在中美相继获批，将全球抗栓治疗推向了更加精准化的阶段。Asundexian的研发过程展示了现代药物发现中结构生物学的重要价值。通过X射线晶体学解析靶点蛋白与化合物的共晶结构，研发团队得以直观地了解分子在结合口袋中的真实构象，验证设计思路，并精准指导后续的结构优化。正是这种基于结构的从头设计策略，使得团队成功设计并优化了一款具有高选择性和良好口服吸收特性的FXIa抑制剂。
