01 成果简介
2025年7月24日，美国弗雷德里克国家癌症研究实验室Frank McCormick、Dhirendra K. Simanshu、日本第一三共株式会社Jun Tanaka、Kazuishi Kubota等研究人员在Science上发表了题为“Molecular glues that facilitate RAS binding to PI3Kα promote glucose uptake without insulin”的文章。
该研究发现了一种名为D223和D927的分子胶，它们能够显著增强RAS蛋白与PI3Kα催化亚基p110α的结合，从而促进葡萄糖摄取，且这一过程不依赖于胰岛素。这一发现为糖尿病治疗提供了新的思路。
研究人员通过化学蛋白质组学、结构生物学和动物模型实验，揭示了这些分子胶的作用机制，并验证了它们在改善糖尿病症状中的潜在应用价值。
02 背景介绍
糖尿病的发病机制与胰岛素信号传导缺陷密切相关。胰岛素通过激活PI3Kα-AKT信号通路，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的转运，从而促进葡萄糖摄取。然而，在糖尿病患者中，胰岛素信号通路的功能受损，会导致胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足。PI3Kα在胰岛素信号传导中起着核心作用，其催化亚单位p110α的激活突变与多种疾病相关。因此，寻找能够激活PI3Kα通路的新型分子，以模拟胰岛素的作用并改善糖尿病患者的血糖控制，是当前糖尿病治疗研究的重要方向。
03 图文概览
化合物的发现与初步验证
图1. D223和D927对GLUT4转运和PI3Kα信号通路的影响
实验结果表明， D223和D927能够模拟胰岛素的作用，选择性激活PI3Kα-AKT通路来促进葡萄糖摄取。
分子胶的作用机制和结构基础
图2. D927增强RAS蛋白与p110α的结合亲和力
图3. D223和D927增强RAS与p110α结合的结构基础
通过免疫共沉淀和等温滴定量热法，揭示了D927作为一种分子胶，能够直接与p110α结合，并招募活性RAS蛋白，从而激活PI3Kα通路。
通过X射线晶体学解析了D223和D927与PI3Kα的RAS结合域（RBD）的复合物结构，揭示了这些分子胶如何增强RAS与p110α的结合。这些结构信息揭示了分子胶的作用机制，并为药物设计提供了重要的结构基础。
RAS家族蛋白对PI3Kα激活的贡献
图4. D927对PI3Kα激活的RAS家族蛋白依赖性研究
基因敲除和细胞实验结果表明：D927通过增强RAS家族蛋白（尤其是RRAS2）与p110α的结合来激活PI3Kα信号通路，而不依赖于KRAS。
动物模型中的效果验证
图5. D927在动物模型中的体内降糖效果
在动物模型中验证了分子胶的体内降糖效果及对糖尿病的改善作用，结果表明D927能够通过激活PI3Kα信号通路来改善糖尿病动物模型的血糖控制，且不依赖于胰岛素。这些发现进一步验证了D927作为潜在糖尿病治疗药物的潜力。
04 结果讨论
这项研究发现了一种新型的分子胶D223和D927，它们能够显著增强RAS蛋白与PI3Kα的结合亲和力，从而在没有胰岛素的情况下促进葡萄糖摄取。研究人员还通过X射线晶体学解析了D927和D223与PI3Kα的复合物结构，揭示了其增强RAS与PI3Kα结合的分子机制。
这些发现不仅为糖尿病治疗提供了新的潜在药物，还为理解PI3Kα-RAS相互作用的结构基础提供了重要信息，为发针对PI3Kα-RAS相互作用的癌症治疗药物提供了重要参考。
