IMDb 9.5分，豆瓣季均9.4的n刷神剧《绝命毒师》/《Breaking Bad》相信不少小伙伴都看过吧。没看过的小伙伴更是有福了，接下来你们很长时间都不会剧荒了。

《绝命毒师》讲述的是一位平凡的高中化学老师沃尔特·怀特在命运捉弄下走上制毒之路。起初只是为了挣一点钱让妻儿在自己死后不至于陷入困顿，然而却在这条不归路上越走越远，被权力和贪欲腐蚀，成为穷凶极恶的大毒枭。

老白在里面制作的蓝色晶体，就是大名鼎鼎的“毒品之王”——冰毒。它的化学名是甲基苯丙胺，因外观似冰晶而得名。联合国禁毒署的统计数字表明冰毒类毒品吸食者人数已经列世界第二位，为个人的健康和全世界的社会发展都带来了极大的危害。

毒品因为其可怖的成瘾性控制了无数人成为行尸走肉，那这种成瘾性是否可以消除呢？2025年8月20日，中国科学院长春应用化学研究所化学生物学实验室王晓辉研究团队最新研究发现：大麻二酚可以通过靶向ATP5A1调控ATP–ADO–A1R信号通路缓解冰毒成瘾。这篇文章也成功发表在了药物化学顶刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.6）上，今天我们就一起来一探究竟。

研究背景

甲基苯丙胺（METH）成瘾的机制：METH是一种强效的中枢神经系统兴奋剂，长期使用会导致严重的成瘾行为。METH会在突触间隙造成大量多巴胺积聚，产生大量活性氧，进而引起线粒体功能障碍，这种线粒体功能障碍被认为是METH成瘾的关键因素。

大麻二酚（CBD）的作用：CBD是大麻中的主要活性成分之一，已被用于探索治疗多种神经精神疾病（包括由各种精神兴奋剂导致的物质使用障碍）。最新研究表明，CBD可影响ATP。

CBD对METH成瘾的治疗：经实验证明，CBD能够减轻METH诱导的过度活动和条件性位置偏好（CPP）。然而，这一现象的潜在机制仍未被阐明。

研究内容

CBD缓解成瘾行为并修复线粒体损伤

METH诱导小鼠过度活动，添加CBD后，CBD 抑制了 METH 诱导的行为致敏的发展和表达。CPP实验得出了同样的结果，CBD 缓解了 METH 诱导的运动敏化和 CPP。

长期使用METH会导致持续的疲惫感，这可能与细胞内参与能量供应的线粒体损伤有关。研究人员使用透射电子显微镜评估小鼠中枢神经系统METH诱导的奖赏回路中起关键作用的 mPFC、NAc 和 VTA 区域中的线粒体形态。发现慢性METH暴露导致线粒体内膜损伤和嵴的丢失，而CBD有效地逆转了METH引起的线粒体形态变化和肿胀的线粒体数量。线粒体损伤会削弱其有效产生 ATP 的能力，而 CBD 成功抵消了 METH 引起的 ATP 减少。

找到关键靶点：ATP5A1

合成光亲和探针进行CBD的靶点识别。在捕获的蛋白质中，关注到了在蛋白组学分析中评分较高，且参与到了线粒体和ATP代谢过程的ATP5A1（ATP 合酶的亚基，复合体 V）。后续的一系列靶点验证实验也强烈表明 ATP5A1 是 CBD 的直接分子靶点。

修复“能量工厂”：CBD稳定ATP5A1并促进ATP合成酶组装

免疫荧光染色表明CBD 改善了 METH 引起的 ATP5A1 蛋白表达的降低。然而METH和CBD并不影响能够和ATP5A1一起构成 ATP 合酶F1亚基的ATP5B 和 ATP5C1。

随后，对 ATP5A1 的泛素化进行了测量，CBD 被发现能抑制 METH 诱导的 ATP5A1 泛素化，从而防止 METH 诱导的 ATP5A1 蛋白减少。

进一步探究 ATP5A1 水平升高对 ATP 合成酶组装的影响，共免疫沉淀显示，慢性 METH 处理导致 ATP5C1 与 ATP5A1 的招募减少，而CBD 有效逆转了 METH 引起的 ATP5C1 招募下降。BN-PAGE分析进一步显示，CBD逆转了METH诱导的线粒体复合体V下降。免疫印迹实验发现，CBD减轻了METH诱导的ATP合酶单体和二聚体形式的减少。这些发现共同表明，CBD 减轻了由 METH 诱导的 ATP5A1 的泛素化，并抵消了 METH 诱导的 ATP5A1 蛋白的减少，从而促进了 ATP 合酶的组装。

锁定关键作用位点：D376突变揭示CBD的作用机制

计算机模拟对接结果表明，CBD 结合在 ATP5A1、ATP5B 和 ATP5C1 亚基的界面处，CBD 的羟基与 ATP5A1 中的 D376 和 ATP5C1 中的 Q280 形成氢键。

为了进一步探索 ATP5A1 中 D376 对 CBD 调节其泛素化水平的影响，将 Flag 标记的 ATP5A1 或 ATP5A1 D376A 与 HA 泛素共转染入 HEK293T 细胞。用 50 μg/mL CHX 阻断 ATP5A1 的合成，然后用 10 μmol/L CBD 处理细胞。CBD 显著延长了 ATP5A1 的半衰期，从 6.6 ± 1.4 延长到 8.1 ± 1.7 小时。然而，CBD 未能抑制 ATP5A1 D376A 的降解。蛋白酶体降解实验中，在 CBD 处理 8 小时后，野生型 ATP5A1 泛素化显著降低，而 ATP5A1 D376A 的泛素化没有显著变化。这些结果表明 ATP5A1 的 D376 位点是通过 CBD 调节伏隔核区域 METH 诱导的泛素化和降解的关键残基。

揭示作用机制：靶点与通路双管齐下缓解成瘾

近年来，ATP 除作为能量分子的经典角色外，也被确认为是一种信号分子。ATP在细胞外转化为腺苷（ADO），ADO进一步激活腺苷受体A₁ 受体（A₁R）。这条信号通路可抑制神经元兴奋性，为缓解 METH 诱发的成瘾行为提供了新思路。药理学阻断 ATP 外排通道 PANX1后，CBD 对 METH 诱导的行为敏化和条件位置偏好的改善效应明显减弱。这表明，CBD 要发挥抗成瘾作用，必须依赖 ATP 向细胞外释放。胞外ATP被代谢为ADO，ADO直接激活Gi偶联的A₁R。该激活抑制离子型谷氨酸受体GluA1的磷酸化，从而阻断多巴胺D₁受体的激活及随后的神经元兴奋。免疫印迹实验表明，CBD显著减弱A₁R的激活，并明显降低METH诱导的GluA1磷酸化。这些结果提示，CBD通过靶向ATP5A1调控ADO-A₁R信号通路。