在药物研发中，原料药晶型研究贯穿始终，其中有一个无法绕开的问题：API在复杂工艺与辅料环境中，是否仍能保持晶型稳定？转晶一旦发生，可能直接影响药品的生物利用度、稳定性。正因如此，《中国药典》2025年版四部9015指导原则明确要求，当不同晶型状态可能影响药品的有效性、安全性或质量时，必须对制剂中的药用晶型物质进行定性或定量控制。

2025年版《中国药典》四部9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

然而，要判断“API是否转晶”这一问题并不容易，常规技术手段粉末X射线衍射（PXRD）在面对复杂制剂体系时，往往因辅料的强干扰而难以发挥作用。在多数固体制剂中，API占比仅1%-10%，部分低剂量制剂甚至低于0.1%，辅料的信号强度远高于原料药。当API的特征信号被辅料严重干扰时，PXRD晶型鉴定便陷入困境，这正是众多药企在制剂研发中面临的普遍痛点之一。

#1为什么传统PXRD在辅料干扰下会“失灵”？

粉末X射线衍射（PXRD）作为晶型分析的“金标准”，在原料药研究中固然表现优异，但遇到辅料干扰严重的制剂就有些力不从心了：

API含量过低：PXRD对晶型API的检测限通常在0.5%-1%，低于此水平时原料药信号极易被辅料背景淹没；对于API含量低于0.5%的低剂量制剂，即使优化扫描参数也难以获得可辨识的衍射信号。

特征峰严重重叠：乳糖、甘露醇等常用辅料衍射峰丰富，若与API关键特征峰高度重合，便无法有效归属；

无定型辅料干扰：共聚维酮、羟丙甲纤维素等无定型辅料形成的弥散包峰会抬高基线，进一步掩盖晶型峰。

在上述情况下继续依赖PXRD进行晶型鉴定，即便原料药实际已经转晶，信号也会被掩盖而无法被检测到，这种“假阴性”结果将给药品的质量控制和注册申报带来巨大风险。

#2 显微拉曼技术：突破辅料干扰的利器

当PXRD因辅料信号干扰而难以辨识原料药特征峰时，显微拉曼技术就成为了制剂晶型鉴定的首选解决方案。该技术将光学显微镜的微米级空间分辨率与拉曼光谱的分子振动特征识别能力相结合，不同化学结构和晶型的物质会产生独特的散射信号，无需依赖体相衍射即可完成精准鉴别。其核心优势恰好针对性解决了传统PXRD的痛点：

l 原位检测，无需分离提取：直接在片剂表面或截面上进行测试，不需要将API从辅料中分离出来，避免了分离过程中可能引入的晶型转变或损失；

l 无损分析：低功率激光照射下样品不受损伤，同一区域可重复检测；

l 多维数据支持：通过逐点扫描可构建化学成像图，直观展示制剂中API、辅料的空间分布；

l 信号剥离能力：采集空白辅料的拉曼谱图后，可从制剂谱图中扣除辅料贡献，反推出“纯API”的拉曼信号。

共聚焦显微拉曼Renishaw inVia Qonto               显微拉曼成像示意图

#3 案例：辅料干扰下晶型鉴定

下面，我们通过一个实际案例直观感受一下。

某固体制剂中API仅占1%，常规PXRD检测图谱几乎完全被辅料衍射峰主导，几乎找不到可用于晶型鉴定的原料药信号。客户反复尝试多项测试，始终无法从图谱中辨别出原料药的衍射信号，更无法判断制剂中活性成分的晶型是否与目标晶型一致。

原料药、空白辅料与制剂的PXRD谱图对比图

面对这一难题，我们采用了显微拉曼技术进行表征分析：

首先通过拉曼面扫对制剂微区进行信号采集，从大量数据中定位识别出活性成分的拉曼信号，再将目标微区的拉曼信号分别与原料药对照品、空白辅料的谱图进行逐一比对，排除辅料干扰后，发现制剂中活性成分的拉曼信号与原料药高度吻合，从而判断二者晶型一致。这一结果为客户的工艺验证和药品申报提供了关键科学依据。

显微拉曼面扫成像图

原料药与活性成分的拉曼信号对比图

#4 青云瑞晶显微拉曼技术服务

晶型研究是药物固态性质分析的核心环节，贯穿于研发、生产与注册的全过程。当传统的体相分析手段在复杂体系中“力不从心”时，显微拉曼凭借微区、原位、无损的技术特性，为制剂晶型鉴定打开了一扇新的窗口。青云瑞晶深耕药物固态研究领域，配备先进的显微拉曼分析平台，拥有经验丰富的技术团队，提供专业、可靠的显微拉曼技术服务。

显微拉曼技术服务应用场景：原料药晶型筛选与鉴定、制剂工艺开发与优化、药物稳定性与相容性研究

如果您在药物研发中也遇到了类似的晶型检测难题，或需要对复杂制剂体系进行固态性质分析，欢迎联系我们获取更多完整项目案例与定制化技术解决方案。