死亡风险降低60%，中位总生存期延长至一年以上！

5月31日，Revolution Medicines公司新药Daraxonrasib针对晚期胰腺癌患者的Ⅲ期临床试验结果公布。Daraxonrasib将患者的中位总生存期（OS）较标准化疗翻了近一倍，是胰腺癌发展历程中极具里程碑意义的重大突破。

图1. OS结果^[1]

这是全球首个RAS(ON)多选择性三复合物抑制剂，也是RAS靶点的历史性突破。

RAS为什么难成药？

RAS基因早在1982年就被发现是人类最重要的致癌基因之一，但因RAS蛋白表面平滑，缺乏小分子药物的结合口袋，一直以来都被被认为是“不可成药”靶点。

直到2013年科研团队发现KRAS G12C突变体上的一个可靶向口袋，才打破了僵局，后续 Sotorasib、Adagrasib 两款 G12C 共价抑制剂顺利获批上市。受商业化前景吸引，大批药企跟风复刻同类共价研发路线，但该类药物局限于G12C单一突变，仅能覆盖大约1%~2%的胰腺癌患者，受靶点局限、耐药频发等问题影响，多数在研候选药止步临床。据行业数据库统计，国内最高峰超70家药企扎堆布局 KRAS G12C 项目，最终仅3款国产药物顺利获批，超70%候选项目停滞在临床前或I期临床阶段；全球范围内数十款同机理在研品种中，绝大部分因疗效不及预期、同质化严重陆续中止开发，这一同质化赛道近乎集体遇冷。

Daraxonrasib做对了什么？

Daraxonrasib的突破在于，它选择了一条完全不同的技术路径。

之前的RAS抑制剂靶向的是GDP结合的失活态（RAS(OFF)），而Daraxonrasib直接锁定GTP结合的激活态（RAS(ON)）。癌细胞中的RAS蛋白主要以激活态存在，正常细胞则相反，这种状态选择性拓宽了药物的安全治疗窗口。

图2. Daraxonrasib (RMC-6236)能够选择性靶向致癌RAS(ON)蛋白^[2]

但激活态RAS表面更加光滑，传统小分子无法直接结合。Daraxonrasib的解法是：药物进入细胞后先与伴侣蛋白CypA结合形成二元复合物，这个复合物重塑了CypA的表面，创造出一个新的结合界面，再去捕获RAS(ON)。最终形成[RAS(ON)-Daraxonrasib-CypA]三复合物，通过空间位阻阻断RAS与下游RAF等效应蛋白的结合，抑制RAS驱动的MAPK通路过度激活。

图3. Daraxonrasib 的分子胶机制^[3]

这种机制带来了天然的广谱性。由于不依赖特定半胱氨酸残基，Daraxonrasib可以覆盖KRAS、NRAS、HRAS三大亚型的G12、G13、Q61等多个热点突变。而在胰腺癌中，超过90%的患者携带RAS突变，这意味着受益人群从以往G12C抑制剂的1-2%一跃提升至超过90%。

图4. 泛KRAS抑制剂Daraxonrasib ^[2]

晶体结构导向，一步步优化成药

共晶结构是Daraxonrasib 从弱活性先导化合物迭代为优质临床药物的关键支撑，Daraxonrasib的发现与优化过程发表在Journal of Medicinal Chemistry上。

Revolution Medicines的研究团队从天然产物Sanglifehrin A出发，保留了其与CypA高亲和力结合的最小骨架，然后通过结构指导的构效关系（SAR）优化，一步步改造分子。

首先将母环苯环替换为噻唑，晶体结构证实，噻唑的氮原子可以通过水分子与CypA的H126形成氢键，同时诱导CypA的R55残基收缩缩短氢键距离，以形成更紧密的氢键，使CypA结合亲和力与细胞活性大幅提升。

优化右侧链时，研究人员意外发现一种“扭转结合模式”——RAS的Switch II区域压缩了3 Å，使Y64同时与配体和CypA的W121形成关键相互作用，同时新的盐桥形成。这一改变在不牺牲活性的前提下，将口服生物利用度从17%提升至49-76%。

最关键的突破来自左侧哌嗪基团的引入。晶体结构揭示，甲基哌嗪与CypA的W121形成了新的阳离子-π相互作用，使CypA结合亲和力提升超过20倍，细胞活性提升约70倍。

最终，这些迭代优化汇聚成了Daraxonrasib的整体分子构型。它的结合界面巧妙避开了RAS的G12、G13和Q61热点突变区域，而且它结合的关键残基在KRAS、NRAS和HRAS中高度保守，这就解释了为什么它能广谱抑制多种RAS突变体和野生型亚型。

图5. Daraxonrasib（RMC-6236）三元复合物结合模式中沿Q61-G12-G13轴线的未占用沟槽，可容纳多种致癌突变体的侧链，为广谱RAS抑制提供结构基础。

扩展阅读：耐药机制已探明，解决方案同步推进

即便临床疗效优异，Daraxonrasib 仍不可避免出现获得性耐药，2026 年 5 月《Cell》上发表的一项研究首次系统揭示了这类三复合物抑制剂的耐药机制。在对40例接受Daraxonrasib治疗的患者样本分析后，研究团队在45%的患者中发现了获得性改变，主要包括三类：KRAS Y64C/D突变直接破坏药物与RAS的π-π堆叠作用；KRAS Y71H突变增强RAS与RAF的亲和力；BRAF激酶失活突变通过RAF二聚化干扰CypA的招募。

针对这些耐药机制，文章给出了解决方案。对于Y64突变，团队基于结构指导设计了新型三复合物抑制剂RMC-4791，以不同模式与RAS结合，对Y64突变的依赖性显著降低。对于BRAF驱动的耐药，联合RAF二聚体抑制剂、MEK抑制剂或ERK抑制剂在动物模型中已显示出恢复敏感性的效果。

图6. Daraxonrasib主要耐药机制及解决方案

从胰腺癌到更多实体瘤

RASolute 302的数据在胰腺癌二线治疗中建立了新标准，但Daraxonrasib的潜力远不止于此。Revolution Medicines的管线显示，针对一线胰腺癌的RASolute 303（900例）、针对NSCLC的RASolve 301、以及更特异性的Zoldonrasib（G12D）、Elironrasib（G12C）等后续药物均在推进中。一个覆盖泛RAS到各亚型的三复合物平台正在成型。

40年前RAS被定义为"不可成药"，今天这个标签终于被撕下。Daraxonrasib的故事说明，当传统路径走不通时，回归问题本质、用全新逻辑重构方案，往往比在同一条路上加倍努力更有价值。晶体结构在这里不仅是验证工具，更是设计的指南针——从化合物3的噻唑优化，到化合物10的扭曲取向发现，再到化合物13的哌嗪突破，每一步关键决策都有结构生物学在支撑。

参考资料：

[1] RASolute 302 Study Group. Daraxonrasib in Previously Treated RAS-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026. DOI:10.1056/NEJMoa2605555.

[2] Cregg J, et al. Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236). J Med Chem. 2025;68:6064-6083.

[3] Sang B, Ye L, Fu Z，et al.Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance，Cell, 2026; 189, 2918-2933.e17