在药物固态研究领域，对药物分子进行结构解析是理解药物分子性质、优化结晶工艺、确保药品质量的核心基础。然而，在实际研发工作中，许多关键样品（例如多步合成后仅剩数毫克的候选化合物、分离纯化难度极大的降解产物与微量杂质，或提取自自然界的天然产物）——往往可获得的样品量极其有限，远不足以支撑常规的单晶培养与结构解析工作。
传统单晶培养方法通常需要几十甚至上百毫克纯品才能开展多条件筛选实验，面对上述情形，常规手段几乎无计可施。这一矛盾直接导致许多关键结构信息无法获取，严重阻滞晶型研究进度，成为新药研发路上不容忽视的阻碍。
图为AI生成示意图
#1 哪些场景最容易出现样品量严重不足的问题？
在药物研发过程中，不易获取的样品主要集中在下列场景：
l 候选化合物与关键中间体：合成路线长、产率有限，到手纯品极其珍贵；
l 杂质与降解产物：分离纯化消耗大量资源，可用于结晶的样品往往只有微克级；
l 早期工艺试制样品：项目初期原料药供应紧张，多项研究共用，单晶培养能分配到的量极为有限；
l 天然产物活性分子：提取分离周期长、得量极低，最终纯品常以毫克计。
#2 微量单晶培养：用微克级样品突破瓶颈
为了能够顺利确证出产量低微的样品结构，我们将常规单晶培养原理与自动化高通量点晶技术相结合，开发出了一套高效的微量单晶培养解决方案。
该技术以Mosquito自动点晶机器人为核心操作平台，将纳升级的液体精准分配至96孔板的孔中，整块96孔板仅需3-5μg样品，即可完成数十至数百个结晶条件的筛选。随后根据样品特性，灵活选择气相扩散法、溶析法等手段培养晶体，为孔中晶体生长提供温和、稳定的生长环境，从而获得高质量的单晶。
96孔板示意图 Mosquito点晶机器人
若培养出的晶体尺寸不足以满足常规X射线衍射测试要求，可选择进一步优化条件获得更大单晶，也可直接采用MicroED技术，该技术仅需少量微纳米级（>0.1 μm）晶粒，即可快速、高效地获取高分辨率衍射数据。
微量单晶培养技术不仅有效降低了样品需求量，还大幅提高了筛选效率和实验重复性，为微量样品的结构确证提供了一条可行的技术路径。
#3 案例：立他司特微量单晶培养与结构解析
某客户开展立他司特药物研究时，仅能提供12mg样品用于单晶培养，如此少量的样品，按照传统方法根本无法开展多条件的单晶培养实验，导致晶体结构解析工作陷入停滞。
我们接到样品后，采用微量单晶培养技术，使用96孔板完成了538组不同晶体体系培养设置，成功在正庚烷溶剂体系中培养出尺寸合适的高质量晶体。再采用X射线衍射技术，收集晶体衍射数据，最终成功解析出立他司特结构，为客户的药物研发提供了可靠的结构数据支撑，保障了后续研发工作的顺利推进。
96孔板中的立他司特晶体
立他司特晶胞结构
#4 青云瑞晶药物分子结构确证服务
药物固态研究贯穿于药物研发的全过程，精准的晶体结构解析是提高药物开发效率、降低注册风险的关键。青云瑞晶深耕药物固态研究领域，依托行业领先的自动化晶体培养平台和X射线衍射技术，可为药企提供从单晶培养到结构解析的一站式解决方案。
药物分子结构确证服务：单晶培养（技术手段：常规单晶培养、晶体海绵法、微量单晶培养、共晶剂添加法）、X射线衍射结构解析、MicroED结构解析
如果您在药物研发中也面临微量样品难以解析结构的难题，或需要其他药物固态性质分析服务，欢迎联系我们获取更多完整的项目案例详情与定制化技术解决方案。
