结晶工艺开发与优化

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服务简介
药物在结晶时,如果采用不同的溶剂和工艺,则药物分子在晶胞的排列形式、数目不一样,从而形成不同的晶体结构。而不同的晶体结构在溶解度、稳定性、药效等性质上的表现都不相同。而在原料药的生产过程中,结晶是固体原料药最后的关键一步,优秀的结晶工艺可以使原料药具有特定的纯度、粒度以及晶度,即质量更高的药物晶体。因此,结晶工艺开发与优化是医药生产过程中必不可少的步骤。

优化流程
结晶工艺开发与优化
1. 结晶方式
常用的结晶方式主要有三种:冷却结晶,溶析结晶、反应结晶。其他结晶方式包括:球形结晶技术,超声结晶,微重结晶等。每种结晶方式都有多种需要调整的参数,如溶剂种类、温度、湿度等,实际结晶操作中需根据药物在不同溶剂中的溶解性特点选择不同的结晶方式。
2. 晶体成核
当溶质分子在过饱和溶液中达到临界尺寸时,发生成核。晶核的大小和尺寸,以及成核速率会直接影响其颗粒尺寸以及粒度分布,这些参数对产品分离、过滤以及下游的工艺十分重要。成核的速率取决于结晶的分子,同时也可以通过调整溶剂类型、控制过饱和度等来改变。添加晶种是一种用来控制初次成核的常用策略,有效地添加晶种可以在一致的点上引发成核,因此,晶种策略(即晶种类型、晶种添加时机、晶种老化时间、晶种量)是晶体成核质量的重要决定因素。

3. 晶体生长
晶体生长根据其母相的类型可归为四大类:熔体生长,溶液生长,气相生长,固相生长。晶体生长是一个复杂的过程,至今为止仍没有完善的科学理论体系用于指导晶体生长的控制,仍有大量内容依赖于经验。制备高质量的完整晶体需要控制过饱和度释放 (降温速度、反溶剂添加速度等),防止局部过冷或过热,同时要保证晶体生长均匀、没有浓度梯度。

4. 产品质量监测
HPLC、收率、溶残合格